Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжево-желтого цвета, продолговатые, с изображением логотипа фирмы голубого цвета на одной стороне. 1 таб. агомелатин 25 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал кукурузный, повидон, кремния диоксид коллоидный, карбоксиметилкрахмал натрия, стеариновая кислота, глицерол, гипромеллоза, краситель железа оксид желтый, макрогол 6000, титана диоксид.

Состав голубой краски: шеллак, пропиленгликоль, индигокармин лак алюминиевый.

Клинико-фармакологическая группа: Антидепрессант.

Фармакологическое действие

Антидепрессант, агонист мелатонина (МТ1- и МТ2-рецепторов) и антагонист серотонина (5-НТ2с-рецепторов). Агомелатин активен на валидированных моделях депрессии (тест наученной беспомощности, тест отчаяния, хронический стресс умеренной выраженности), на моделях с десинхронизацией сердечного ритма, а также в экспериментальных ситуациях тревоги и стресса.

Показано, что агомелатин не влияет на захват монаминов и не имеет сродства к α-, β-адренорецепторам, гистаминовым рецепторам, холинорецепторам, допаминовым и бензодиазепиновым рецепторам; это объясняет отсутствие у агомелатина характерных для других антидепрессантов побочных эффектов на ЖКТ, сексуальные функции и сердечно-сосудистую систему.

Агомелатин, благодаря антагонистическому действию на серотониновые 5-НТ2с-рецепторы, усиливает высвобождение допамина и норадреналина, в особенности в области префронтальной коры мозга. В экспериментальных исследованиях на животных со смоделированным синдромом заторможенной фазы сна (Delayed Sleep Phase Syndrome) у слепых и старых животных было показано, что агомелатин восстанавливает синхронизацию циркадных ритмов через стимуляцию мелатониновых рецепторов. При хроническом стрессе агомелатин препятствует возникновению \"разорванного\" (фрагментированного) сна. В опытах на здоровых добровольцах агомелатин не нарушал нормальную структуру сна и благотворно влиял на сон у больных депрессией. В терапевтических дозах агомелатин предотвращал развитие бессонницы и нарушений памяти с момента приема препарата и до утра. Агомелатин не вызывает привыкания, что было показано в исследовании на здоровых добровольцах с использованием визуальной аналоговой шкалы или Опросника Исследовательского Центра по изучению пагубных пристрастий (Addiction Research Center Inventory - ARCI 49 check-list). Агомелатин также исследовали на предмет возникновения синдрома отмены у больных депрессией с помощью Опросника, выявляющего признаки синдрома отмены (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms, DESS).

Установлено, что синдром отмены не развивается даже при резком прекращении лечения. Агомелатин не влияет на массу тела. В ходе программы клинического развития агомелатина исследовалась его эффективность и безопасность на фоне большого депрессивного расстройства. В плацебо сравнительном контролируемом исследовании обследовано 4500 пациентов, из которых 2500 получали препарат от 6 недель до года. Агомелатин оказался статистически значимо более эффективным по сравнению с плацебо, при этом антидепрессивный эффект наступает в течение 2 недель (разброс эффективности: от 49.1% до 61% против 34.3-46.3% в группе получавших плацебо). Были также получены достоверные данные об эффективности агомелатина у больных с более тяжелыми формами депрессивного расстройства (показатели шкалы Гамильтона ≥25), составляющих более 2/3 популяции.

Исследования с активным контролем подтвердили полученные результаты. Агомелатин был также эффективен при изначально высоких уровнях тревоги, равно как и при сочетании тревожных и депрессивных расстройств. Изучалось влияние агомелатина на сексуальную функцию больных депрессией с реммитирущим течением болезни. Использовалась Шкала изучения влияния на сексуальную сферу (Sex Effects Scale - SEXFX). Было показано, что агомелатин не вызывает сексуальных нарушений и не влияет на возникновение возбуждения и оргазма. У больных депрессией, начиная со второй недели лечения, агомелатин статистически значимо улучшал процесс засыпания, не вызывая при этом последующей дневной заторможенности (использовался Опросник Лидс - Leeds Questionnaire)

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь агомелатин быстро и хорошо (>80%) всасывается из ЖКТ. Cmax в плазме достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность при принятой внутрь терапевтической дозе составляет около 3% и варьирует в зависимости от эффекта \"первого прохождения\" через печень и индивидуальных различий параметров активности CYP1A2. При назначении в терапевтических дозах терапевтическая концентрация препарата увеличивалась пропорционально дозе. Прием пищи (как обычной, так и с высоким содержанием жира) не влиял ни на биодоступность, ни на скорость всасывания.

Распределение Vd в равновесном состоянии составлял порядка 35 л. Связывание с белками плазмы - 95% независимо от концентрации препарата, возраста или наличия почечной недостаточности.

Метаболизм

После приема внутрь агомелатин подвергается быстрому окислению, в основном за счет CYP1A2 (90%) и CYP2C9 (10%). Основные метаболиты в виде гидроксилированного и деметилированного агомелатина - не активны, быстро связываются и выводятся с мочой.

Выведение

T1/2 из плазмы составляет от 1 до 2 ч. Выведение происходит быстро. Высокий и, в основном, метаболический клиренс составляет порядка 1100 мл/мин. Выведение происходит в основном с мочой (80%) и в виде метаболитов. Количество неизмененного препарата в моче незначительно. При неоднократном назначении препарата кинетика не меняется.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Зависимость фармакокинетики препарата от возраста не выявлена. Поскольку у пациентов с почечной недостаточностью не наблюдается значимых изменений фармакокинетики, специального подбора доз препарата для этой категории больных не требуется.

При сравнении действия препарата у здоровых добровольцев (сопоставимых по возрасту, массе тела и количеству выкуриваемых сигарет) с пациентами с легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и умеренно выраженной (класс B по шкале Чайлд-Пью) степенями печеночной недостаточности, у последних наблюдалось увеличение продолжительности действия препарата при назначении в дозе 25 мг/сут. При этом не наблюдалось никаких необычных нежелательных реакций.

Показания

- лечение большого депрессивного расстройства.

Режим дозирования

Препарат назначают внутрь. Рекомендуемая доза - 25 мг (1 таб.) 1 раз/сут вечером.

При необходимости, после двухнедельного лечения доза может быть увеличена до 50 мг (2 таб.) 1 раз/сут вечером. В соответствии с рекомендациями ВОЗ, лекарственную терапию депрессий следует проводить, по крайней мере, еще в течение 6 мес после прекращения депрессивного эпизода. Вальдоксан можно принимать независимо от приема пищи. Таблетку следует проглатывать целиком, не разжевывая.

В случае пропуска приема очередной дозы, во время следующего приема Вальдоксан принимают в обычной дозе, не следует увеличивать дозу препарата. Для улучшения контроля приема препарата на блистере, содержащем таблетки, отпечатан календарь. Пациентам с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности препарат рекомендуется назначать в суточной дозе 25 мг (1 таб.). Пациентам с почечной недостаточностью и пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Для прекращения лечения нет необходимости в постепенном снижении дозы.

Побочное действие

Клинические испытания Вальдоксана включали более 4600 пациентов. Более 2400 больных депрессией получали препарат в дозах 25-50 мг/сут. При этих дозах, в краткосрочных плацебо-контролируемых испытаниях число побочных эффектов не отличалось от таковых в группе, получавших плацебо.

Побочные эффекты чаще всего были незначительно или умеренно выражены и наблюдались в первые две недели лечения. Наиболее часто наблюдались головокружение, тошнота, диарея, сухость слизистой оболочки рта, боль в животе и зуд. Частота возникновения головной боли в большинстве случаев не отличалась от таковой при лечении плацебо. Побочные эффекты были преходящими и, в основном, не требовали прекращения лечения.

При краткосрочных плацебо-контролируемых клинических испытаниях побочные реакции, которые расценивались как вероятно связанные с лечением агомелатином в дозе 25-50 мг/сут, представлены ниже.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (>1/10), часто (> 1/100, 1/1000, 1/10 000
- Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головокружение (5.4% vs 3.1%); иногда - парестезии (0.9% vs 0.1%).

- Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота (7.7% vs 7.1%), сухость во рту (3.3% vs 3%), диарея (2.9% vs 2.2%), боли в эпигастрии (2.3% vs 1.3%); 0.5% - на фоне приема агомелатина в дозе 25-50 мг/сут (vs 0.2% в группе плацебо) наблюдалось преходящее АСТ в 3 раза выше ВГН. В большинстве случаев эти показатели возвращались к норме без отмены лечения

Дерматологические реакции: часто - зуд (1.0% vs 0.5%); иногда - дерматит (0.5% vs 0.4%), экзема (0.2% vs 0.1%), эритематозная сыпь (0.2% vs отсутствие реакции).

- Со стороны органа зрения: иногда - смазанное зрение (0.6% vs отсутствие реакции). В рамках двойных слепых исследований применения агомелатина более 6 месяцев в дозах 25-50 мг/сут частота вновь выявленных побочных эффектов не отличалась от таковой по сравнению с плацебо. При длительном применении препарата не выявлено никаких новых побочных эффектов. Тип и частота побочных реакций не зависели от пола и возраста больных.

Противопоказания

- тяжелая печеночная недостаточность;

- повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Беременность и лактация

Незначительный опыт применения агомелатина у беременных не показал какого-либо побочного действия на течение беременности, здоровье плода или новорожденного. В настоящее время других эпидемиологических сведений на этот счет не имеется.

При беременности препарат следует применять с осторожностью и в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода. Неизвестно, выделяется ли агомелатин с грудным молоком у человека.

При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить. В экспериментальных исследованиях на животных не обнаружено никакого прямого или опосредованного вредного воздействия препарата на беременность, развитие эмбриона или плода, родовую деятельность или постнатальное развитие.

Показано, что агомелатин и его метаболиты выделяются с грудным молоком у крыс.

Применение при нарушениях функции печени

Препарат противопоказан при тяжелой печеночная недостаточности. Пациентам с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности препарат рекомендуется назначать в суточной дозе 25 мг (1 таб.).

Применение при нарушениях функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Особые указания

Не рекомендуется одновременное применение Вальдоксана с флувоксамином, который является сильным ингибитором CYP1A2 и 2С9 и может существенно замедлять метаболизм агомелатина. Как и при лечении другими антидепрессантами, следует с осторожностью применять агомелатин у пациентов с маниакальными или гипоманиакальными эпизодами в анамнезе и следует прекратить прием лекарства, если у больного появились симптомы мании. Агомелатин не увеличивает риск самоубийства. Но поскольку при депрессии всегда существует риск самоубийства, который может периодически возникать вплоть до достижения стойкой ремиссии, в начале лечения требуется очень внимательное наблюдение за больными.

При слабой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и умеренно выраженной (класс B по шкале Чайлд-Пью) степенях печеночной недостаточности наблюдалось увеличение экспозиции препарата. Поскольку в состав вспомогательных веществ таблетки препарата Вальдоксан входит лактоза, его не следует применять у пациентов, страдающих непереносимостью лактозы как при врожденной форме непереносимости, так и при дефиците лактазы Лаппа или нарушении всасывания глюкозы-галактозы.

Как и при лечении другими антидепрессантами, не рекомендуется сочетать прием препарата Вальдоксан с алкоголем.

Использование в педиатрии

Не рекомендуется применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет из-за отсутствия достаточного количества клинических данных.

Передозировка

В исследованиях на здоровых добровольцах показано, что при приеме внутрь агомелатин хорошо переносится в дозе до 800 мг/сут. Случаи передозировки агомелатина единичны. За время клинических испытаний известно о приеме дозы до 300 мг/сут и до 375 мг/сут в сочетании с другими психотропными средствами. Во всех этих случаях не сообщалось о каких-либо признаках или симптомах передозировки.

Лечение: в случае передозировки специфические антидоты для агомелатина не известны. Показано проведение симптоматической терапии и обычный для таких случаев мониторинг в специализированных отделениях.

Лекарственное взаимодействие

Потенциально возможное взаимодействие 90% агомелатина метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP1А2 и 10% - при участии CYP2C9/19. Поэтому любые препараты, метаболизм которых зависит от этих изоферментов, могут повышать или уменьшать биодоступность агомелатина.

Флувоксамин, который является сильным ингибитором CYP1A2 и 2С9, может существенно замедлять метаболизм агомелатина (одновременное применение не рекомендуется). Пароксетин (ингибитор CYP1A2) и флуконазол (сильный ингибитор CYP2C9) не нарушают фармакокинетику агомелатина.

Было показано, что эстрогены, умеренные ингибиторы CYP1A2, усиливают действие агомелатина.

До тех пор, пока терапевтическая концентрация препарата сохраняется в рамках обычного разброса показателей фармакокинетики, коррекции его дозы не требуется. Курение усиливает действие CYP1А2, но, как было показано, лишь незначительно уменьшает продолжительность действия агомелатина. Поэтому у курильщиков нет необходимости корректировать дозу. Вероятность действия агомелатина на другие лекарственные препараты Агомелатин не индуцирует и не ингибирует изоферменты CYP450 и поэтому не влияет на действие лекарственных средств, метаболизм которых связан с этими изоферментами.

У здоровых добровольцев агомелатин не изменял фармакокинетику теофиллина (CYP1А2). Агомелатин не меняет свободную концентрацию препаратов, которые в значительной степени связываются с белками плазмы и, в свою очередь, они не влияли на концентрацию агомелатина.

Между лоразепамом и агомелатином нет фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия. Между препаратами лития и агомелатином не имеется фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия. Отсутствуют данные о применении агомелатина одновременно с электросудорожной терапией.

Поскольку в опытах на животных агомелатин не проявлял предрасполагающих к судорогам свойств, нежелательные последствия электросудорожной терапии при их совместном применении представляются маловероятными.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте. Специальных условий для хранения препарата не требуется. Срок годности - 3 года.