Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий белого или почти белого цвета. 1 фл. ганцикловир 500 мг.
Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный препарат.
Фармакологическое действие
Противовирусный препарат. Ганцикловир представляет собой синтетический аналог 2\'-дезоксигуанозина, который подавляет размножение вирусов герпеса как in vitro , так и in vivo. К вирусам, чувствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус человека (ч-ЦМВ), вирусы простого герпеса типа 1 и типа 2 (Herpes simplex 1 и 2), вирус герпеса человека типа 6, 7 и 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), вирус Эпштейн-Барр (EBV), вирус ветряной оспы (Varicella zoster) и вирус гепатита В.
Клинические исследования ограничивались оценкой эффективности препарата у больных, инфицированных цитомегаловирусом. В ЦМВ-инфицированных клетках ганцикловир вначале фосфорилируется под действием вирусной протеинкиназы с образованием ганцикловира монофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием нескольких клеточных киназ, в результате чего образуется ганцикловира трифосфат, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму.
Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных ЦМВ человека и вирусом простого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения препарата составляет, соответственно, 18 и 6-24 ч. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках. Вирусостатическое действие ганцикловира обусловлено подавлением синтеза вирусной ДНК путем конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозина трифосфата в ДНК под действием ДНК-полимеразы и включением трифосфата ганцикловира в вирусную ДНК, приводящим к прекращению удлинения вирусной ДНК или очень ограниченному ее удлинению.
Типичная противовирусная IC 50 в отношении ЦМВ, определенная in vitro, находится в диапазоне от 0.14 мкМ (0.04 мкг/мл) до 14 мкМ (3.5 мкг/мл). Современное определение резистентности ЦМВ к ганцикловиру основано на определении in vitro: медиана подавляющей концентрации (IC50) превышает 1.5 мкг/мл (6.0 мкМ). Устойчивость ЦМВ к ганцикловиру развивается редко (около 1%). Резистентность отмечалась у пациентов со СПИД и ЦМВ ретинитом, никогда не получавших ганцикловир.
В первые 6 месяцев лечения ЦМВ ретинита Цимевеном (в инфузиях или в капсулах) вирусная резистентность определяется у 3-8% больных. Устойчивость вируса отмечалась также у больных, длительно получающих терапию Цимевеном в инфузиях по поводу ЦМВ ретинита. Главный механизм резистентности ЦМВ к ганцикловиру - снижение способности образовывать активный трифосфат. Были описаны устойчивые вирусы, содержащие мутации в гене UL97 ЦМВ, отвечающем за фосфорилирование ганцикловира. Описаны также мутации в гене вирусной ДНК-полимеразы, определяющие вирусную резистентность к ганцикловиру, причем вирусы с этой мутацией могут быть устойчивыми и к другим препаратам, действующим на ЦМВ.
Фармакокинетика
Всасывание
После инфузии ганцикловира в дозе 5 мг/кг в течение 1 ч ВИЧ- и ЦМВ-инфицированным пациентам или взрослым больным СПИД AUC0-24 колеблется от 21.4+3.1 до 26.0±6.06 мкг х ч/мл. Сmаx находилась в диапазоне от 7.59±3.21 и 8.27± 1.02 до 9.03±1.42 мкг/мл.
Распределение
Vd ганцикловира после в/в введения коррелирует с массой тела и при достижении равновесной концентрации составляет 0.5-0.8 л/кг. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости через 0.25-5.67 ч после в/в введения ганцикловира в дозе 2.5 мг/кг через каждые 8 ч или 12 ч составляет 24-67% от концентраций в плазме и равна 0.50-0.68 мкг/мл. Связывание с белками плазмы - 1-2%.
Метаболизм и выведение
После в/в введения в дозах от 1.6 до 5.0 мг/кг кинетика ганцикловира носит линейный характер. Основной путь выведения - почечная экскреция неизмененного препарата путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. У больных с нормальной функцией почек 89.6±5.0% от в/в введенной дозы ганцикловира обнаруживается в моче в неизмененном виде.
У больных с нормальной функцией почек системный клиренс находится в диапазоне от 2.64±0.38 до 4.52±2.79 мл/мин/кг, а почечный клиренс - от 2.57±0.69 до 3.48±0.68 мл/мин/кг, что соответствует 90-101% введенного ганцикловира. T1/2 у больных без почечной недостаточности колеблется от 2.73±1.29 до 3.98±1.78 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Гемодиализ уменьшает концентрации ганцикловира в плазме после в/в и перорального введения в дозах 1.25-5.0 мг/кг примерно на 50%.
-При использовании прерывистой схемы гемодиализа показатели клиренса ганцикловира составляют от 42 до 92 мл/мин, T1/2 препарата во время диализа - 3.3-4.5 ч. -При непрерывном диализе клиренс ганцикловира был ниже (4.0-29.6 мл/мин), но в период до следующего приема препарата из организма удалялся больший процент принятой дозы. -При прерывистом гемодиализе фракция ганцикловира, удаленного за один сеанс гемодиализа, составляет от 50% до 63%. У новорожденных в возрасте от 2 до 49 дней после в/в введения доз 4 мг/кг и 6 мг/кг средняя Cmax составляла 5.5±6 мкг/мл и 7.0 ±1.6 мкг/мл, соответственно. Средний Vd в равновесном состоянии (0.7 л/кг) и системный клиренс (3.15±0.47 мл/мин/кг после дозы 4 мг/кг и 3.55±0.35 мл/мин/кг после дозы 6 мг/кг) были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов с нормальной функцией почек.
У детей с нормальной функцией почек, в возрасте от 9 мес до 12 лет фармакокинетические характеристики ганцикловира после однократного и многократного (с интервалом 12 ч) в/в введения препарата в дозе 5 мг/кг были одинаковыми. AUC∞ на 1 и 14 дни составляли 19.4±7.1 и 24.1±14.6 мкг х ч/мл, соответственно, а соответствующие Сmаx - 7.59±3.21 (1-й день) и 8.31±4.9 мкг/мл (14-й день). Этот диапазон показателей сопоставим с тем, который характерен для взрослых.
Фармакокинетические параметры у детей от 9 мес до 12 лет соответствовали таковым у новорожденных и у взрослых. Исследований у лиц старше 65 лет не проводилось.
Показания
-профилактика и лечение угрожающей жизни или зрению манифестной ЦМВ инфекции у лиц с иммунодефицитами; -профилактика манифестной ЦМВ инфекции у больных после трансплантации органов. Режим дозирования
Для лечения ЦМВ ретинита при начальной терапии назначают в/в инфузии в дозе 5 мг/кг в течение 1 ч, через каждые 12 ч (10 мг/кг/сут) на протяжении 14-21 дня (для больных с нормальной функцией почек); поддерживающая терапия - по 5 мг/кг путем в/в инфузии в течение 1 ч, ежедневно на протяжении 7 дней в неделю или по 6 мг/кг массы тела ежедневно на протяжении 5 дней в неделю.
Для профилактики ЦМВ инфекции у больных после трансплантации при начальной терапии назначают в/в инфузии в дозе 5 мг/кг в течение 1 ч, через каждые 12 ч, на протяжении 7-14 дней (для больных с нормальной функцией почек); поддерживающая терапия - по 5 мг/кг путем в/в инфузии в течение 1 ч, ежедневно на протяжении 7 дней в неделю или по 6 мг/кг массы тела ежедневно на протяжении 5 дней в неделю.
Больным с почечной недостаточностью дозы следует корригировать, как показано в таблице. Клиренс креатинина можно рассчитать по креатинину сыворотки по следующей формуле: (140 - возраст [лет]) х масса тела (кг) для мужчин КК_ ;
-0.814 х креатинин сыворотки (мкмоль/л) для женщин = показатель для мужчин х 0.85. Поскольку у больных с почечной недостаточностью дозу ганцикловира следует корректировать, необходимо тщательно мониторировать концентрации креатинина в сыворотке или клиренс креатинина. У больных с лейкопенией, выраженной нейтропенией, анемией и тромбоцитопенией, получающих ганцикловир, наблюдались случаи выраженной лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, миелосупрессии и апластической анемии. Не следует начинать лечение препаратом при абсолютном числе нейтрофилов менее 500 клеток/мкл или тромбоцитов - менее 25 000 клеток/мкл, или при уровне гемоглобина - менее 8 г/дл.
Поскольку у больных пожилого и старческого возраста функция почек нередко снижена, ганцикловир им следует назначать строго с учетом функции почек. Эффективность и безопасность ганцикловира у детей до 12 лет, в т.ч. при врожденной и неонатальной ЦМВ инфекции, не установлены. Из-за вероятности отдаленной канцерогенности и токсического действия на репродуктивную систему, преимущества лечения должны превалировать над возможным риском.
Правила приготовления раствора
-
-Лиофилизированный порошок ганцикловира растворяют, вводя во флакон 10 мл стерильной воды для инъекций. Нельзя использовать бактериостатическую воду для инъекций, содержащую парабены (парагидроксибензоаты), поскольку они несовместимы со стерильным порошком ганцикловира и могут вызвать выпадение осадка.
-Встряхнуть флакон, чтобы растворить препарат. Осмотреть приготовленный раствор на предмет наличия механических примесей. Приготовленный раствор во флаконе устойчив при комнатной температуре в течение 12 ч. Нельзя хранить в холодильнике.
При контакте с препаратом следует соблюдать осторожность. Поскольку ганцикловир считается потенциальным канцерогеном и мутагеном для человека, при обращении с ним нужно соблюдать осторожность. Необходимо избегать вдыхания или прямого контакта порошка, содержащегося во флаконах, или непосредственного контакта раствора с кожей и слизистыми оболочками.
Раствор Цимевена имеет щелочную реакцию (рН=11). При попадании ганцикловира на кожу или слизистые оболочки это место следует тщательно промыть водой с мылом. При попадании в глаза их тщательно промывают водой.
Подготовка и введение инфузионного раствора
Из флакона с ганцикловиром (концентрация 50 мг/мл) набирают рассчитанную (с учетом массы тела больного) дозу препарата и добавляют в базовый инфузионный раствор (физиологический раствор хлорида натрия, 5% водный раствор декстрозы /глюкозы/, раствор Рингера или Рингер-лактата). Вводить ганцикловир в концентрации более 10 мг/мл не рекомендуется. Ганцикловир нельзя смешивать с другими в/в вводимыми препаратами. Поскольку ганцикловир разводится небактериостатической стерильной водой, для уменьшения риска бактериального обсеменения инфузионный раствор нужно использовать в течение 24 ч после приготовления. Инфузионный раствор следует хранить в холодильнике; не замораживать.
Препарат нельзя вводить в/в быстро или струйно! Избыточные концентрации ганцикловира в плазме могут усилить его токсичность. В/м или п/к инъекция может вызвать сильное раздражение тканей вследствие высокого рН (около 11) раствора ганцикловира. Нельзя превышать рекомендуемую дозу, а также менять режим введения или скорость инфузии.
Побочное действие
ВИЧ-инфицированные пациенты Ниже приведены клинические нежелательные явления, которые отмечались у ≥2% ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших ганцикловир в/в, независимо от их причинной связи с препаратом и степени тяжести.
-Со стороны системы кроветворения: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, лимфаденопатия. -Со стороны пищеварительной системы: диарея, боли в животе, дисфагия, кандидоз пищевода. -Со стороны организма в целом: лихорадка, кандидоз, инфекции в месте введения, сепсис, вторичный сепсис, анорексия, микобактериоз (Mycobacterium avium ), боли различной локализации, боли в грудной клетке, бактериемия. -Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: гипестезия, состояние тревоги. Дерматологические реакции : зуд. -Со стороны дыхательной системы: кашель, пневмоцистная пневмония, кашель с мокротой, застойные явления в придаточных пазухах носа. Лабораторные показатели: повышение активности ЩФ, повышение уровня креатинина в крови. -С о стороны костно-мышечной системы: артралгии. Пациенты после трансплантации Клинические нежелательные явления, которые отмечались у ≥5% больных, получавших в/в ганцикловир для лечения или профилактики манифестной ЦМВ инфекции после трансплантации костного мозга, независимо от их причинной связи с препаратом и степени тяжести.
-Со стороны системы кроветворения: панцитопения, лейкопения. -Со стороны организма в целом: поражение слизистых оболочек, лихорадка, тремор, сепсис, анорексия, отек лица. -Со стороны пищеварительной системы: диарея, диспепсия. Лабораторные показатели: повышение уровня креатинина, повышение активности печеночных трансаминаз, гипомагниемия, гипокальциемия, гипокалиемия. -Со стороны ЦНС: головная боль, тремор, спутанность сознания. Дерматологические реакции: эксфолиативный дерматит. -Со стороны дыхательной системы: ринит, одышка. -Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, артериальная гипотензия. -Со стороны мочеполовой системы: гематурия. -Со стороны органов чувств: кровоизлияние в глаз. -Со стороны костно-мышечной системы: миалгии. Клинические нежелательные явления, которые отмечались у ≥5% больных, получавших в/в ганцикловир после пересадки сердца, независимо от причинной связи с препаратом или серьезности. -Со стороны организма в целом: инфекции (18%). -Со стороны обмена веществ: отеки (9%). -Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль (18%), спутанность сознания (5%), периферическая невропатия (7%). -Со стороны дыхательной системы: плевральный выпот (5%). -Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия (20%). -Со стороны мочеполовой системы: ухудшение функции почек (14%), почечная недостаточность (12%). Из-за высокой биодоступности ганцикловира, вводимого в/в, нельзя исключить, что при в/в введении препарата могут отмечаться такие же нежелательные явления, как и в исследованиях с пероральным приемом ганцикловира. Для полной характеристики профиля безопасности ганцикловира, вводимого в/в, ниже приводятся соответствующие нежелательные явления, выявленные с большей частотой, при пероральном приеме ганцикловира у ВИЧ-инфицированных или пациентов после пересадки органов, независимо от степени их тяжести и причинной связи с препаратом. Некоторые нежелательные явления при пероральном приеме ганцикловира могут быть связаны именно с этим способом приема препарата.
-Со стороны системы кроветворения: лейкоцитоз. -Со стороны пищеварительной системы: запор, холангит, метеоризм, рвота, холестатическая желтуха. -Со стороны организма в целом: асцит, астения, кровотечения, бактериальные, грибковые и вирусные инфекции, недомогание. -Со стороны сердечно-сосудистой системы: вазодилатация (снижение АД, покраснение кожи лица). -Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: депрессия, головокружение, бессонница. Дерматологические реакции: усиление потоотделения. -Со стороны органов чувств: амблиопия, нарушения вкуса. -Со стороны обмена веществ: сахарный диабет, гипонатриемия, гипопротеинемия, снижение массы тела. Прочие нежелательные реакции Ниже приводятся значимые нежелательные явления, которые не были указаны выше, т.к. не удовлетворяли критериям включения (менее 2%). -Со стороны системы кроветворения: апластическая анемия, миелосупрессия, эозинофилия; потенциально угрожающие жизни кровотечения на фоне тромбоцитопении. -Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечные кровотечения, отрыжка, недержание кала, язвенный стоматит, панкреатит, глоссит. -Со стороны организма в целом: кахексия, обезвоживание, слабость, недомогание, эпизоды инфекций, обусловленные угнетением костного мозга и иммунной системы (местные и системные инфекции и сепсис). -Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: возбуждение, судороги, галлюцинации, психоз, расстройство мышления, кошмарные сновидения, атаксия, кома, сухость во рту, эйфория, нервозность, сонливость, мигрень. Дерматологические реакции: дерматит, акне, алопеция, простой герпес, крапивница, реакции фотосенсибилизации. -Со стороны органов чувств: отслойка сетчатки, нарушения зрения, слепота, снижение слуха, боли в глазном яблоке, глаукома, деструкция стекловидного тела. Лабораторные показатели: повышение активности креатинфосфокиназы и лактатдегидрогеназы в крови, гипогликемия. -Со стороны мочеполовой системы: учащенное мочеиспускание. -Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии (в т.ч. желудочковые), тромбофлебиты глубоких вен, флебиты. -Со стороны костно-мышечной системы: миастенический синдром. Местные реакции: в месте инъекции - тромбоз, абсцесс, отек, боль, кровоизлияния. Опыт пострегистрационного применения препарата Нежелательные явления, в соответствии со спонтанными сообщениями при применении ганцикловира у ВИЧ-инфицированных пациентов и других больных с ослабленным иммунитетом (например, после трансплантации), для которых нельзя исключить причинную связь с препаратом: анафилаксия, снижение фертильности у мужчин.
В остальном нежелательные явления, описанные при пострегистрационном применении препарата, аналогичны тем, которые отмечались в клинических исследованиях.
Противопоказания
-абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток/мкл, или число тромбоцитов меньше 25 000 клеток/мкл, или уровень гемоглобина меньше 8 г/дл; -детский возраст до 12 лет; -повышенная чувствительность к Цимевену, валганцикловиру или любому другому компоненту препарата. Из-за сходства химической структуры Цимевена и ацикловира и валацикловира между этими препаратами возможны реакции перекрестной гиперчувствительности. С осторожностью следует назначать препарат при почечной недостаточности.
Беременность и лактация
Категория С. Безопасность применения ганцикловира при беременности у человека не установлена. Назначения препарата беременным женщинам следует избегать, если только потенциальный положительный эффект для матери не превышает возможный риск для плода. В экспериментальных исследованиях на животных выявлено тератогенное действие препарата. Во время лечения ганцикловиром следует рекомендовать женщинам детородного возраста использовать надежные методы контрацепции.
Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и не менее 90 дней после его окончания. Пери- и постнатальное развитие после воздействия ганцикловира не изучалось, однако нельзя исключить, что ганцикловир может выводиться с молоком и вызывать серьезные нежелательные реакции у грудного ребенка. Следовательно, решение об отмене препарата или о прекращении кормления грудью следует принимать с учетом потенциального положительного эффекта ганцикловира для кормящей матери.
Применение при нарушениях функции почек
Больным с почечной недостаточностью дозы следует корригировать, как показано в таблице. Клиренс креатинина можно рассчитать по креатинину сыворотки по следующей формуле: (140 - возраст) х масса тела (кг) для мужчин КК ________ ; 72 х 0.011 х креатинин сыворотки (кмоль/л) для женщин = показатель для мужчин х 0.85.
Поскольку у больных с почечной недостаточностью дозу ганцикловира следует корректировать, необходимо тщательно мониторировать концентрации креатинина в сыворотке или клиренс креатнина.
Особые указания
Ганцикловир обладает потенциальным тератогенным и канцерогенным действием, может вызывать врожденные пороки развития и злокачественные новообразования. Ганцикловир может временно и стойко угнетать сперматогенез.
У больных, принимавших ганцикловир, наблюдались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, миелосупрессии и апластической анемии. Не следует начинать лечение ганцикловиром, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток/мкл или число тромбоцитов меньше 25 000 клеток/мкл, или уровень гемоглобина меньше 8 г/дл. В ходе лечения рекомендуется мониторировать развернутую формулу крови, включая число тромбоцитов.
У больных с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется проводить лечение гемопоэтическими ростовыми факторами и/или временно прервать терапию препаратом. При нарушении функции почек рекомендуется проводить коррекцию дозы препарата в зависимости от клиренса креатинина. У больных, принимающих имипенем/циластатин и ганцикловир, описано развитие судорог, поэтому ганцикловир не следует назначать одновременно с имипенемом/циластатином, если только потенциальные преимущества терапии не превышают возможного риска.
Как ганцикловир, так и зидовудин могут вызывать нейтропению и анемию, поэтому некоторые пациенты могут не переносить одновременный прием этих препаратов в полных дозах. При одновременном приеме ганцикловира могут увеличиваться плазменные концентрации диданозина, поэтому таких пациентов следует тщательно наблюдать на предмет явлений токсичности диданозина. Одновременный прием ганцикловира и препаратов, обладающих миелосупрессивным или нефротоксическим эффектами, может привести к развитию аддитивной токсичности.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
У больных, принимающих ганцикловир, могут возникнуть судорожные припадки, сонливость, головокружение, атаксия, спутанность сознания. Подобные симптомы могут повлиять на выполнение видов деятельности, требующих повышенного внимания, в т.ч. способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами.
Передозировка
При передозировке в некоторых случаях никаких нежелательных явлений не возникало. У большинства пациентов отмечалось одно или несколько из следующих нежелательных явлений: гематологическая токсичность (панцитопения, миелосупрессия, аплазия костного мозга, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения), гепатотоксичность (гепатит, нарушение функции печени), нефротоксичность (нарастание гематурии у пациента с уже имеющимся поражением почек, острая почечная недостаточность, повышение уровня креатинина), гастроинтестинальная токсичность (боли в животе, диарея, рвота), нейротоксичность (генерализованный тремор, судороги).
Кроме того, одному взрослому пациенту интравитреально был введен избыточный объем раствора ганцикловира для в/в введения, после чего у него развилась временная потеря зрения и окклюзия центральной артерии сетчатки вследствие повышения внутриглазного давления, вызванного введенным объемом жидкости.
Для снижения уровня ганцикловира в плазме при пероральной передозировке Цимевена можно применять гемодиализ и гидратацию.
Лекарственное взаимодействие
Степень связывания ганцикловира с белками плазмы составляет 1-2%, поэтому взаимодействий, обусловленных вытеснением препаратов из мест связи с белками, ожидать не следует.
Установлено, что при одновременном назначении диданозина и ганцикловира (в/в) концентрации диданозина в плазме повышаются.
При в/в введении ганцикловира в дозах 5-10 мг/кг/сут AUC диданозина увеличивалась на 38-67%. Это возрастание нельзя объяснить изменением канальцевой секреции препарата, поскольку процент выведения диданозина повышался. Данное увеличение AUC может быть вызвано либо повышенной биодоступностью, либо уменьшением скорости метаболизма. Клинически значимых изменений концентраций ганцикловира при этом не было. Однако с учетом повышения плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира больных следует тщательно наблюдать на предмет токсичности диданозина.
У больных, одновременно получавших ганцикловир и имипенем/циластатин, наблюдались судороги. Эти препараты следует назначать в комбинации с Цимевеном только в том случае, если возможные преимущества превышают риск. Одновременное назначение микофенолата мофетила и ганцикловира, потенциально конкурирующих при канальцевой секреции, может приводить к повышению концентрации ганцикловира и фенольного глюкуронида микофенольной кислоты. Существенного изменения фармакокинетики микофенольной кислоты не ожидается, корректировать дозу не требуется.
У больных с нарушением функции почек, которые одновременно получают ганцикловир и микофенолата мофетил, необходимо соблюдать рекомендации по дозированию ганцикловира и проводить тщательное наблюдение. Возможно усиление токсичности при назначении ганцикловира одновременно с другими препаратами, обладающими миелосупрессивным действием или нарушающими функцию почек (дапсон, пентамидин, флуцитозин, винкристин, винбластиин, адриамицин, амфотерицин В, нуклеозидные аналоги и гидроксимочевина).
Следовательно, эти препараты следует назначать одновременно с ганцикловиром только в том случае, если потенциальные преимущества превышают возможный риск.
Условия и сроки хранения
Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 3 года. Препарат не следует использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
