Траклир

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые оболочкой оранжево-белого цвета, круглые, двояковыпуклые, цилиндрической формы, с гравировкой \"62.5\" на одной стороне.

1 таб. бозентан (в форме моногидрата) 62.5 мг.

1 таб. бозентан (в форме моногидрата) 125 мг.

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, натрия карбоксиметилкрахмал, повидон К90, глицерола трибегенат, магния стеарат, гипромеллоза, триацетин, тальк, титана диоксид CI 77891 (Е171), железа оксид желтый CI 77492 (Е172), железа оксид красный CI 77491 (Е172), этилцеллюлозная водная дисперсия (твердая часть).

Клинико-фармакологическая группа: Неселективный антагонист эндотелиновых рецепторов типа ETA и ETB. Вазодилататор.

Фармакологическое действие

Неселективный антагонист эндотелиновых рецепторов типа ETA и ETB. Вазодилататор.

Нейрогормон эндотелин-1 (ЕТ-1) является одним из самых мощных в настоящее время вазоконстрикторов. Обладает способностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда и также проявляет провоспалительную активность. Эти эффекты вызываются эндотелином при связывании с рецепторами ЕТА и ЕТВ, расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов.

Концентрации эндотелина-1 в тканях и плазме крови повышаются при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в т.ч. при легочной артериальной гипертензии, склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, системной гипертензии и атеросклерозе, что позволяет предположить патогенную роль ЕТ-1 при развитии этих заболеваний.

Бозентан конкурентно блокирует рецепторы ЕТ и не связывается с другими рецепторами, снижает сопротивление системных и легочных сосудов, что приводит к повышению объема сердечного выброса без увеличения ЧСС.

Фармакокинетика

Всасывание

У здоровых добровольцев фармакокинетика бозентана зависит от дозы и времени.

После приема внутрь системная экспозиция пропорциональна дозе до 500 мг. При приеме более высокой дозы увеличение Cmax и AUC по отношению к дозе происходит непропорционально и меньшими темпами.

Абсолютная биодоступность бозентана после приема внутрь составляет примерно 50%, прием пищи не влияет на этот уровень. Cmax в плазме крови достигается через 3-5 ч.

Распределение и метаболизм

Бозентан на 98% связывается с белками плазмы крови.

Бозентан метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 с образованием 3 метаболитов, и только один из них обладает фармакологической активностью. У больных с симптомами холестаза системное воздействие этого метаболита может возрастать.

Бозентан является индуктором CYP2C9 и CYP3A4, а также возможно CYP2C19 и Р-гликопротеина. In vitro бозентан подавляет эффективность транспортера BSEP (Bile Salt Export Pump), выводящего желчные кислоты на культурах гепатоцитов.

Выведение

Выводится с желчью, менее 3% дозы обнаруживается в моче.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

На основании исследований всех параметров можно предположить, что на фармакокинетку бозентана во взрослой популяции не оказывают существенного влияния такие факторы, как пол, масса тела, расовая принадлежность или возраст пациента.

У детей с легочной артериальной гипертензией исследования проводились при введении доз, объем которых зависел от массы тела. Экспозиция бозентана снижалась со временем по характерному для бозентана графику, поскольку вещество известно своими свойствами вызывать аутоиндукцию ферментных систем печени. Средние показатели AUC у детей были ниже, чем у взрослых с легочной артериальной гипертензией.

В стационарной фазе системная экспозиция у детей с массой тела 10-20 кг, 20-40 кг и более 40 кг составляла соответственно 43%, 67% и 75% от уровня системной экспозиции у взрослых. Причины такого различия не выяснены, связь этого явления с гепатотоксичностью не установлена. Факторы пола и одновременного в/в введения эпопростенола не оказывали существенного влияния на фармакокинетику бозентана.

Нет данных о фармакокинетике у детей до 3 лет.

У больных с нарушениями функции печени легкой степени существенные изменения фармакокинетики не отмечены. Фармакокинетика бозентана у больных с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени не изучалась. Траклир противопоказан у таких пациентов.

У больных с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 15-30 мл/мин) концентрации бозентана в плазме крови снижались примерно на 10%.

Концентрации в плазме крови метаболитов бозентана возрастали примерно в 2 раза по сравнению с пациентами, у которых была нормальная функция почек. Для больных с нарушениями функции почек не требуется коррекции дозы. Отсутствует специфический клинический опыт лечения больных, которым назначен диализ. Учитывая физико-химические свойства вещества и высокую степень связывания с белками, значительного выведения бозентана из циркуляции во время диализа не ожидается.

Показания

Легочная артериальная гипертензия, в т.ч.:

-первичная легочная артериальная гипертензия; -вторичная легочная артериальная гипертензия на фоне склеродермии. Режим дозирования

Таблетки следует принимать внутрь утром и вечером независимо от времени приема пищи.

На начальном этапе терапию и наблюдение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения легочной артериальной гипертензии. Начальная доза составляет 62.5 мг 2 раза/сут. в течение 4 недель, затем дозу увеличивают до поддерживающей дозы 125 мг 2 раза/сут.

В случае клинического ухудшения (например, при снижении дистанции ходьбы во время 6-минутного теста не менее чем на 10% по сравнению с исходными показателями, определенными до начала терапии) несмотря на применение Траклира в течение не менее 8 недель (из них в рекомендуемой дозе не менее 4 недель), следует рассмотреть альтернативные методы лечения. Однако у части больных, у которых не было терапевтического ответа после 8 недель приема Траклира, может наблюдаться положительный эффект после дополнительных 4-8 недель терапии. Если принимается решение об отмене Траклира, это надо делать постепенно одновременно с применением альтернативной терапии.

В случае наступления клинического ухудшения через несколько месяцев после начала терапии несмотря на применение Траклира, целесообразность ее продолжения нужно пересмотреть. У части больных, у которых не наблюдается положительного эффекта при приеме дозы 125 мг 2 раза/сут., толерантность к физической нагрузке может улучшиться при увеличении дозы до 250 мг 2 раза/сут. Следует тщательно взвесить соотношение риска/пользы для больного с учетом того, что гепатотоксичность препарата зависит от дозы.

Детям препарат назначают с учетом массы тела.

Масса тела (кг) / Начальная доза (4 недели) / Поддерживающая доза

-≥10кг., но ≤ 20 31.25 мг 1 раз/сут.31.25 мг 2раза/сут. ->20кг., но ≤ 40 31.25 мг 2раза/сут. 62.5 мг 2 раза/сут. ->40кг. 62.5 мг 2 раза/сут.125 мг 2 раза/сут. Недостаточно документально подтвержденных данных в отношении эффективности и безопасности терапии у детей до 12 лет.

Имеется лишь ограниченный опыт наблюдений после резкого прекращения терапии Траклиром. Нет сведений о серьезном обострении заболевания в результате такой отмены. Тем не менее, чтобы избежать угрозы ухудшения клинического состояния из-за возможного эффекта отмены, рекомендуется постепенно снижать дозу (уменьшая ее наполовину в течение 3-7 дней). Во время отмены терапии рекомендуется проводить интенсивный мониторинг состояния больного.

Не требуется коррекции дозы для больных с легкими нарушениями функции печени. Траклир противопоказан больным с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени тяжести.

Для больных с нарушениями функции почек не требуется проводить коррекцию дозы.

Не требуется изменение дозы при проведении диализа.

Не требуется коррекции дозы для больных старше 65 лет.

Имеется лишь ограниченный опыт терапии у больных с массой тела менее 40 кг.

Побочное действие

В числе побочных эффектов отмечались головная боль, приливы, чувство жара, нарушение функции печени, отеки нижних конечностей и анемия. Все эти явления были дозозависимыми.

Прекращение терапии вследствие развития побочных эффектов у больных с легочной артериальной гипертензией при применении препарата в дозах 125 мг и 250 мг 2 отмечалось реже в группе, применявшей Траклир, чем у больных в группе плацебо (соответственно 5.5% и 10%).

Нарушения функции печени

Действие бозентана ассоциируется с дозозависимым повышением активности печеночных ферментов (ACT, АЛТ). Повышение активности печеночных ферментов, как правило, наблюдалось в первые 16 недель терапии, развивалось постепенно, протекало бессимптомно и во всех случаях возвращалось без последствий к исходным уровням в течение периода от нескольких дней до 9 недель, спонтанно или после снижения/отмены вводимой дозы. Механизм этих побочных эффектов остается невыясненным.

При проведении клинических исследований 3-кратное превышение активности печеночных ферментов, наблюдалось у 11.2% больных в группе бозентана по сравнению с 1.8% в группе плацебо. 3-кратное превышение уровня билирубина ассоциировалось с повышением уровня аминотрансфераз у 2 (0.3%) больных, применявших бозентан. У 9 из 74 больных с более чем 3-кратным повышением активности аминотрансфераз в группе бозентана наблюдались боли в области живота, тошнота/рвота и повышение температуры.

У больных с диагнозом легочная артериальная гипертензия число случаев повышения уровней печеночных аминотрансфераз (>3 х ВГН) составляло 12.7% в группе бозентана (n=165). Этот показатель составлял 11.6% у больных, принимавших бозентан 125 мг 2, и 14.3% у больных, принимавших бозентан по 250 мг 2 8-кратное увеличение наблюдалось у 2.1% больных с легочной артериальной гипертензией при приеме дозы 125 мг 2 и у 7.1% больных с легочной артериальной гипертензией при приеме дозы 250 мг 2

Гемоглобин

Снижение концентрации гемоглобина на завершающей стадии исследований по сравнению с исходными показателями у больных, принимавших бозентан, составляло 9 г/л, в группе плацебо - 1 г/л. Снижение на15% и более до уровня
Противопоказания

-нарушения функции печени средней и тяжелой степени тяжести; -исходное превышение активности печеночных ферментов (ACT и/или АЛТ) более чем в 3 раза; -одновременный прием циклоспорина А; -беременность; -возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлены); -повышенная чувствительность к бозентану или к любому из компонентов препарата. Препарат противопоказан женщинам репродуктивного возраста, не пользующимся надежными методами контрацепции.

С осторожностью следует назначать препарат при нарушениях функции печени.

Беременность и лактация

Бозентан обладает тератогенным эффектом и противопоказан при беременности.

Женщины детородного возраста должны пользоваться надежными средствами контрацепции во время терапии Траклиром и еще в течение не менее чем 3 мес после завершения терапии.

Траклир может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств. По этой причине женщины детородного возраста не должны использовать единственный метод гормональной контрацепции, они должны применять дополнительный или альтернативный метод контрацепции. Во время терапии Траклиром рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность. Женщины, забеременевшие во время применения Траклира, должны быть проинформированы о потенциальном вреде для плода.

Не установлено, выделяется ли бозентан с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Применение при нарушениях функции печени

Не требуется коррекции дозы для больных с легкими нарушениями функции печени.

Траклир противопоказан больным с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени тяжести.

Применение при нарушениях функции почек

Для больных с нарушениями функции почек не требуется проводить коррекцию дозы.

Не требуется изменение дозы при проведении диализа.

Особые указания

Не установлена эффективность Траклира у больных с тяжелой легочной артериальной гипертензией. Следует рассмотреть целесообразность перехода к другим средствам, рекомендованным при тяжелой стадии заболевания (например, эпопростенол) в случае ухудшения клинического состояния.

Не установлено соотношение пользы/риска у больных с легочной артериальной гипертензией I или II функционального класса по классификации ВОЗ. Не проводилось исследований по изучению вторичной легочной артериальной гипертензии, вызванной иными причинами, чем связанными с заболеваниями соединительной ткани (главным образом, склеродермией).

Траклир можно назначать только в тех случаях, если системное систолическое АД выше 85 мм рт. ст.

Повышение активности печеночных аминотрансфераз (ACT и/или АЛТ), связанное с приемом бозентана, имеет дозозависимый характер. Изменения активности печеночных ферментов обычно происходит в течение первых 16 недель терапии. Такое повышение может быть частично обусловлено конкурентным ингибированием в процессе выведения желчных кислот гепатоцитами. Однако к нарушениям функции печени может также приводить участие иных, еще не конца изученных механизмов.

Накопление бозентана в гепатоцитах, вызывающее цитолиз, который потенциально влечет за собой тяжелые поражения печени, или иммунный механизм также не исключаются из числа таких факторов. Риск развития дисфункции печени может также возрастать при одновременном приеме с Траклиром лекарственных средств, подавляющих действие транспортных насосов, выводящих желчные кислоты (bile salt export pump/BSEP), таких как рифампицин, глибенкламид и циклоспорин А, хотя по данному аспекту существует лишь ограниченная информация.

Необходимо контролировать уровень печеночных ферментов перед началом терапии, затем ежемесячно, а также через 2 недели после любого увеличения дозы

При ассоциированных клинических симптомах поражения печени, т.е. в случае тошноты, рвоты, повышения температуры, боли в животе, желтухе, при ощущении чрезмерной усталости и апатии, при гриппоподобных симптомах (артралгии, миалгии, лихорадке), терапию следует прекратить, возобновление применения Траклира исключается.

Возобновление терапии Траклиром

Возобновить терапию Траклиром можно лишь в том случае, если ожидаемый терапевтический эффект от терапии превышает потенциальный риск, и если уровни печеночных аминотрансфераз не превышают показателей, зафиксированных до начала лечения. Рекомендуется проконсультироваться с гепатологом. Терапию следует возобновлять, соблюдая инструкции, подробно указанные в разделе \"Режим дозирования\".

Уровни аминотрансфераз следует проконтролировать через 3 дня после возобновления терапии, затем еще через 2 недели и затем согласно приведенным выше рекомендациям.

Концентрация гемоглобина

Терапия с использованием Траклира ассоциируется с дозозависимым, умеренным снижением концентрации гемоглобина. Связанное с использованием Траклира снижение концентрации гемоглобина не является прогрессирующим, уровень стабилизируется после первых 4-12 недель терапии. Рекомендуется проверять концентрацию гемоглобина перед началом терапии, затем делать это ежемесячно в течение первых 4 мес, затем каждые 3 мес. Если наблюдается клинически значимое снижение концентрации гемоглобина, следует провести дальнейшие исследования с целью установления причин и необходимости проведения специфической терапии.

Легочные венно-окклюзионные заболевания

Нет данных по применению бозентана при лечении больных с легочной артериальной гипертензией, связанной с венно-окклюзионными заболеваниями. Однако сообщалось о случаях развития угрожающего жизни отека легких при использовании сосудорасширяющих средств (в основном простациклина) у таких больных. Таким образом, при появлении признаков отека легких на фоне приема Траклира у больных с легочной артериальной гипертензией следует учитывать возможность наличия сопутствующего венно-окклюзионного заболевания.

Больные с легочной артериальной гипертензией, сопровождающейся недостаточностью функции левого желудочка

Рекомендуется проводить мониторинг больных на наличие признаков задержки жидкости (например, увеличение массы тела) особенно, если у таких больных имеется сопутствующая систолическая дисфункция в тяжелой форме. В таких случаях на начальном этапе рекомендуется применение диуретиков или увеличение дозы уже применяющихся диуретических средств. Следует учесть возможность назначения диуретиков больным с признаками задержки жидкости перед проведением терапии Траклиром.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не изучалось влияние Траклира на способность управлять автомобилем или работать с механизмами, требующими повышенного внимания. Траклир может вызывать сонливость, что может повлиять на способность управлять автомобилем или механизмами.

Передозировка

При назначении бозентана здоровым добровольцам однократно в дозе 2400 мг и больным с другими заболеваниями кроме легочной гипертензии в дозе 2000 мг/ в течение 2 мес наиболее часто встречающимся побочным проявлением была головная боль в легкой или умеренной форме.

Отсутствует специфический опыт приема чрезмерной дозы Траклира, превышавшей указанные дозы. Передозировка может привести к выраженной артериальной гипотензии, требующей активной поддержки сердечно-сосудистой функции.

Лекарственное взаимодействие

Следует избегать одновременного применения ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2C9.

Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, предположительно также индуцирует изофермент CYP2C19. Таким образом, концентрации веществ в плазме крови, метаболизирующихся этими изоферментами, будут снижаться при одновременном приеме Траклира. Следует учитывать возможность изменений в эффективности лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами. Возможно потребуется корректировка дозы этих лекарственных средств после начала приема, изменения дозы или отмены Траклира при их одновременном применении. Бозентан метаболизируется изоферментами CYP2C9 и CYP3A4. Подавление активности этих изоферментов может привести к повышению концентрации бозентана в плазме крови. Влияние ингибиторов изофермента CYP2C9 на концентрацию бозентана не изучалось. Следует соблюдать осторожность при использовании такой комбинации. Одновременный прием флуконазола, подавляющего, главным образом, CYP2C9, а также до некоторой степени CYP3A4, может приводить к значительному увеличению концентрации бозентана в плазме крови. Поэтому в таком сочетании применять препараты не рекомендуется. По этой же причине одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, итраконазол и ритонавир), а также ингибитора CYP2C9 (например, вориконазола) с Траклиром не рекомендуется.

Специальных исследований, посвященных вопросам взаимодействия с гормональными контрацептивами (в т.ч. пероральных и трансдермальных форм, инъекций, имплантатов), не проводилось. Поскольку эстрогены и прогестагены частично метаболизируются изоферментами системы цитохрома Р450, существует риск недостаточности контрацептивного эффекта при одновременном приеме Траклира. По этой причине женщины детородного возраста должны пользоваться дополнительными или альтернативными методами контрацепции во время приема Траклира.

Одновременное применение Траклира в сочетании с циклоспорином А противопоказано. Это связано с тем, что при их одновременном применении концентрации бозентана в плазме крови были примерно в 30 раз выше по сравнению с уровнями, отмечавшимися при введении только одного бозентана. В стабильной фазе концентрации бозентана в плазме крови были в 3-4 выше по сравнению с применением только одного бозентана. Механизм этого взаимодействия пока не выяснен. Концентрации циклоспорина А в крови (субстрат изофермента CYP3A4) снижались примерно на 50%.

Траклир не следует применять одновременно с глибенкламидом из-за возрастания риска повышения уровней печеночных аминотрансфераз. Те больные, кому назначена гипогликемическая терапия, должны применять альтернативное гипогликемическое средство. Концентрации бозентана в плазме крови также снижаются. Нет данных о лекарственном взаимодействии с другими производными сульфонилмочевины.

Не рекомендуется применять Траклир одновременно с флуконазолом. Хотя этот аспект специально не изучался, данная комбинация может привести к значительному увеличению уровней концентрации бозентана в плазме крови.

Опыт одновременного применения бозентана и варфарина в рамках исследований эффективности лечения больных с диагнозом легочная артериальная гипертензия не привел к клинически значимым изменениям в соотношении МНО или в отношении используемой дозы варфарина (сравнение исходных данных и показателей в конце клинических исследований). Не требуется проводить коррекцию дозы варфарина или аналогичных пероральных антикоагулянтов в начале терапии бозентаном, однако, рекомендуется более интенсивный контроль МНО, особенно в начале применения бозентана и на этапе повышения дозы.

Одновременное применение Траклира в дозе 125 мг 2 раза/сут. в течение 5 дней снижало уровни концентрации симвастатина в плазме крови (субстрата изофермента CYP3A4) и активного метаболита β-гидроксикислоты на 34% и 46% соответственно. Одновременное применение симвастатина не влияло на уровни концентрации бозентана в плазме крови. Рекомендуется проводить контроль уровней холестерина с последующей коррекцией дозы.

Одновременное применение Траклира в дозе 62.5 мг 2 раза/сут. в течение 6 дней и кетоконазола (мощного ингибитора CYP3A4) приводило примерно к 2-кратному увеличению концентраций бозентана. Корректировать дозу Траклира не требуется.

Подобные повышения уровней концентрации бозентана в плазме крови можно ожидать при одновременном приеме других мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как итраконазол и ритонавир), хотя в ходе исследований in vivo этого продемонстрировано не было. Однако, при использовании комбинированной терапии в сочетании с ингибитором СYP3A4 у больных с нарушенным метаболизмом CYP2C9 возрастает риск повышения концентрации бозентана в плазме крови на значительный уровень, что может приводить к развитию потенциально серьезных побочных эффектов.

Одновременное применение Траклира в дозе 500 мг 2 раза/сут. в течение 7 дней приводило к снижению AUC, Cmax and Cmin дигоксина на 12%, 9% и 23%, соответственно. Механизм этого взаимодействия может заключаться в индукции Р-гликопротеина. Клиническая значимость такого взаимодействия не представляется серьезной.

Ограниченные результаты исследования (АС-052-356, BREATHE-3), в ходе которого 10 детей получали Траклир в сочетании с эпопростенолом указывают на то, что после однократного и многократного введения дозы Cmax и AUC бозентана были примерно одинаковыми у больных, получавших и не получавших, продолжительный курс эпопростенола в виде инфузий.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.

Срок годности - 3 года.