Капсулы твердые желатиновые, размер №3, с непрозрачными крышечкой зеленого цвета и корпусом белого цвета, на капсулах черными чернилами нанесены надписи: на крышечке - \"Temodal\", на корпусе - \"5 mg \", торговый знак в виде стилизованных букв \"SP\" и две полоски; содержимое капсул - порошок от белого до светло-розового или светло-желто-коричневого цвета.
1 капс. темозоломид 5 мг.Вспомогательные вещества: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный, натрия карбоксиметилкрахмал, винная кислота, стеариновая кислота.
Состав оболочки капсул: титана диоксид, натрия лаурилсульфат, желатин.
Капсулы твердые желатиновые, размер №2, с непрозрачными крышечкой желтого цвета и корпусом белого цвета, на капсулах черными чернилами нанесены надписи: на крышечке - \"Temodal\", на корпусе - \"20 mg \", торговый знак в виде стилизованных букв \"SP\" и две полоски; содержимое капсул - порошок от белого до светло-розового или светло-желто-коричневого цвета.
1 капс. темозоломид 20 мг.Вспомогательные вещества: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный, натрия карбоксиметилкрахмал, винная кислота, стеариновая кислота.
Состав оболочки капсул: титана диоксид, натрия лаурилсульфат, желатин.
Капсулы твердые желатиновые, размер №1, с непрозрачными крышечкой розового цвета и корпусом белого цвета, на капсулах черными чернилами нанесены надписи: на крышечке - \"Temodal\", на корпусе - \"100 mg \", торговый знак в виде стилизованных букв \"SP\" и две полоски; содержимое капсул - порошок от белого до светло-розового или светло-желто-коричневого цвета.
1 капс. темозоломид 100 мг.Вспомогательные вещества: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный, натрия карбоксиметилкрахмал, винная кислота, стеариновая кислота.
Состав оболочки капсул: титана диоксид, натрия лаурилсульфат, желатин.
Капсулы твердые желатиновые, размер №0, с непрозрачными крышечкой и корпусом белого цвета, на капсулах черными чернилами нанесены надписи: на крышечке - \"Temodal\", на корпусе - \"250 mg \", торговый знак в виде стилизованных букв \"SP\" и две полоски; содержимое капсул - порошок от белого до светло-розового или светло-желто-коричневого цвета.
1 капс. темозоломид 250 мг.Вспомогательные вещества: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный, натрия карбоксиметилцеллюлоза, винная кислота, стеариновая кислота.
Состав оболочки капсул: титана диоксид, натрия лаурилсульфат, желатин.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат.
Фармакологическое действие
Темодал - это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. При попадании в системный кровоток, при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь темозоломид быстро всасывается. Сmax в плазме достигается в среднем через 0.5-1.5 ч (самое раннее - через 20 мин) после приема препарата. Прием Темодала вместе с пищей вызывает снижение Сmaх на 33% и уменьшение AUC на 9%. После перорального приема Темодала средняя степень выведения с калом в течение 7 дней составляла 0.8%, что свидетельствует о полном всасывании препарата.
Распределение
Темозоломид быстро проникает через ГЭБ и попадает в спинномозговую жидкость. Vd не зависит от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками (10-20%).
Выведение
Быстро выводится из организма с мочой. Т1/2 из плазмы составляет примерно 1.8 ч. Основной путь выведения темозоломида - почки. Через 24 ч после приема внутрь приблизительно 5-10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида (АИК) или неидентифицированных полярных метаболитов. Клиренс и T1/2 не зависят от дозы.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или курения.
Фармакокинетический профиль препарата у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени.
У детей показатель AUC выше, чем у взрослых.
Максимальная переносимая доза у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м2 на один цикл лечения.
Показания
-впервые выявленная мультиформная глиобластома - комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией; -злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии; -распространенная метастазирующая злокачественная меланома - в качестве терапевтического средства первого ряда. Режим дозирования
Темодал принимают внутрь, натощак, не менее, чем за 1 ч до приема пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, их следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.
Впервые выявленная мультиформная глиобластома (лечение взрослых пациентов старше 18 лет).
Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Темодал назначается в дозе 75 мг/м2 ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости.
Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дней, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов — не ниже 100 000/мкл, общий критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене Темодала во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 1.
Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене Темодала при комбинированном лечении с лучевой терапией
Критерий токсичности / Перерыв в приеме Темодала* / Прекращение приема Темодала
абсолютное число нейтрофилов ≥500/мкл, но*Возобновление приема Темодала возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов — не ниже 100 000/мкл, общий критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).
число тромбоцитов ≥10 000/мкл, но
СТС негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) Степень 2 Степень 3 или 4
Адъювантная терапия назначается через 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов.
Цикл1: Темодал назначают в дозе 150 мг/м2 в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.
Цикл 2: доза Темодала может быть увеличена до 200 мг/м2/, при условии, что при первом цикле выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов - не ниже 100 000/мкл. Если в цикле 2 доза Темодала не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м2, в такой же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием Темодала осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3. На 22-й день лечения (21-й день после приема первой дозы Темодала) необходимо провести исследование крови с подсчетом числа клеток. Отмену или снижение дозы Темодала следует проводить, руководствуясь таблицей 3.
Таблица 2. Ступени дозировки Темодала при адъювантной терапии
Ступень / Доза (мг/м2/) / Примечание
-1 -100 Уменьшение дозы с учетом предшествующей токсичности (см. табл. 3)Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене Темодала при адъювантной терапии
0 - 150 Доза во время цикла 1
1 - 200 Доза во время циклов 2-6 (при отсутствии токсичности)
Критерий токсичности / Уменьшить дозу Темодала на 1 ступень (см. табл. 2) / Прекращение приема Темодала
абсолютное число нейтрофилов*Темодал следует отменить, если требуется снижение дозы до
число тромбоцитов
СТС негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) Степень 3 Степень 4*
Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3-х лет). Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых).
Пациентам, ранее не подвергавшимся химиотерапии, Темодал назначают в дозе 200 мг/м2 1 раз/ на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней).
Для больных, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м2 1 раз/; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м2/ при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов не ниже 100 000/мкл.
Рекомендации по модификации дозы Темодала при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы
Начинать лечение Темодалом можно только при абсолютном числе нейтрофилов ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥100 000/мкл, Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (21-й день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня; далее - еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1500/мкл, а число тромбоцитов не превысит 100 000/мкл. При абсолютном числе нейтрофилов ниже 1000/мкл или тромбоцитов ниже 50000/мкл в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м2, 150 мг/м2 и 200 мг/м2. Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м2.
Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении прогрессирования заболевания лечение Темодалом следует прекратить.
Побочное действие
Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые пациенты)
В приведенной ниже таблице указаны побочные эффекты, отмеченные при лечении пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время комбинированной и адъювантной фаз лечения в ходе клинических испытаний (причинно-следственная связь между приемом препарата и побочными эффектами не была установлена). Распределение по частоте побочных эффектов произведено в соответствии со следующей градацией: очень часто (>10%), часто (>1%,0.1%,
Характер реакции
Частота реакции
1 - комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией) n=288
2 -адъювантная фаза лечения n=224
Механизмы сопротивляемости инфекциям
часто
1- кандидоз полости рта, herpes simplex, фарингит, раневая инфекция, другая инфекция
2 - кандидоз полости рта, другая инфекция
нечасто
1- herpes simplex, herpes zoster, гриппоподобные симптомы
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы
часто
1 - лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения
2 - анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения
нечасто
1 - анемия, фебрильная нейтропения
2 - лимфопения, петехии
Со стороны сердечно-сосудистой системы
часто
1 - отеки, т.ч. отеки ног, кровоизлияния
2 - отеки ног, кровоизлияния, тромбоз глубоких вен
нечасто
1 - сердцебиение, артериальная гипертензия, мозговое кровоизлияние
2 - отеки, т.ч. периферические отеки, эмболия легочной артерии
Со стороны дыхательной системы
часто
1 - кашель, одышка
2 - кашель, одышка
нечасто
1 - пневмония, инфекция верхних отделов дыхательных путей, заложенность носа
2 - пневмония, инфекция верхних отделов дыхательных путей, синусит, бронхит
Со стороны эндокринной системы
нечасто
1 - кушингоид
2 - кушингоид
Со стороны нервной системы
очень часто
1 - головная боль
2 - головная боль, судороги
часто
1 - беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, расстройство равновесия, нарушение концентрации, спутанность и снижение сознания, судороги, ухудшение памяти, невропатия, парестезии, сонливость, расстройство речи, тремор
2 - беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, расстройство равновесия, нарушение концентрации, спутанность сознания, расстройство речи, гемипарез, ухудшение памяти, неврологические расстройства (неуточненные), невропатия, парестезии, сонливость, тремор
нечасто
1 - апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации, нарушение восприятия, экстрапирамидные расстройства, нарушение походки, гемипарез, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), эпилептический статус, паросмия, жажда
2 - галлюцинации, амнезия, нарушение походки, гемиплегия, гиперестезия, нарушения со стороны органов чувств
Со стороны кожи и подкожной клетчатки, молочных желез
очень часто
1 - алопеция, сыпь алопеция,
2 - сыпь
часто
1 - дерматит, сухость кожи, эритема, кожный зуд, отек лица
2 - сухость кожи, кожный зуд
нечасто
1 - фотосенсибилизация, нарушение пигментации, эксфолиация
2 - эритема, нарушение пигментации, повышенное потоотделение, боль в молочной железе, отек лица
Со стороны костно-мышечной системы
часто
1 - артралгия, мышечная слабость
2 - артралгия, мышечная слабость, миалгия, мышечно-скелетные боли
нечасто
1 - боль в спине, мышечно-скелетные боли, миалгия, миопатия
2 - боль в спине, миопатия
Со стороны органа зрения
часто
1- нечеткость зрения
2 - нечеткость зрения, диплопия, ограничение полей зрения
нечасто
1 - боль в глазу, гемианопсия, нарушение зрения, снижение остроты зрения, ограничение полей зрения
2- боль в глазу, сухость глаз, снижение остроты зрения
Со стороны органов слуха и вестибулярной системы
часто
1 - ухудшение слуха
2 - ухудшение слуха, звон в ушах
нечасто
1 - боль в ухе, гиперакузия, средний отит, звон в ушах
2 - глухота, боль в ухе, головокружение
Со стороны пищеварительной системы
очень часто
1 - анорексия, запор, тошнота, рвота
2 - анорексия, запор, тошнота, рвота
часто
1 - повышение активности АЛТ, гипергликемия, уменьшение массы тела, боль в животе, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, нарушение вкуса
2 - повышение активности АЛТ, уменьшение массы тела, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость во рту, нарушение вкуса
нечасто
1 - гипокалиемия, повышение активности ЩФ, увеличение массы тела, изменение цвета языка, повышение активности ГГТ, ACT, ферментов печени
2 - гипергликемия, увеличение массы тела, вздутие живота, недержание кала, геморрой, гастроэнтерит, заболевания зубов
Со стороны мочеполовой системы
часто
1 - частое мочеиспускание, недержание мочи, импотенция
2 - недержание мочи
нечасто
1 - импотенция
2 - дизурия, аменорея, меноррагия, вагинальное кровотечение, вагинит
Со стороны организма в целом
очень часто
1 - усталость
2 - усталость
часто
1 - лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция
2 - лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция
нечасто
1 - приливы, астения, ухудшение состояния, озноб
2 - астения, ухудшение состояния, озноб
Лабораторные показатели: миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), является дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению, - в 14% случаев.
Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3-х лет) или злокачественная меланома (взрослые)
Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при приеме Темодала, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10%), часто (≥1%,
Со стороны системы кроветворения: часто - тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения; нечасто - панцитопения, лейкопения, анемия. При лечении больных с глиомой и метастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19% и 17% соответственно - при глиоме и у 20% и 22% соответственно – при меланоме. Госпитализация больного или/и отмена Темодала при этом потребовалась в 8% и 4% случаев соответственно при глиоме и в 3% и 1.3% - при меланоме. Угнетение костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, анорексия, запор; часто - диарея, боль в животе, диспепсия, извращения вкуса. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1-2 (от слабой до умеренной) степени выраженности и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты - 4%.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль; часто - сонливость, головокружение, парестезии, астения. Дерматологические реакции: часто - сыпь, зуд, алопеция, петехии; очень редко - крапивница, экзантема, эритродермия, многоформная эритема.
Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции, включая анафилаксию.
Прочие: часто - повышенная утомляемость; часто - снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание; редко – оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii; очень редко отмечалось развитие миелодиспластического синдрома и вторичных злокачественных процессов, включая лейкемию, а также отмечалось развитие продолжительной панцитопении с риском развития апластической анемии.
Противопоказания
-выраженная миелосупрессия; -беременность; -период лактации (грудного вскармливания); -детский возраст до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома); -повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину. С осторожностью следует назначать препарат пациентам старше 70 лет, при выраженной почечной или печеночной недостаточности.
Беременность и лактация
Исследования применения Темодала у беременных не проводилось. При проведении доклинических исследований на крысах и кроликах, получавших Темодал в дозе 150 мг/м2, было отмечено тератогенное действие и токсическое воздействие препарата на плод. В связи с этим Темодал не рекомендуется назначать при беременности.
Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения Темодалом, и, как минимум, в течение 6 мес после окончания должны использовать надежные методы контрацепции.
Неизвестно, выделяется ли Темодал с грудным молоком. Во время лактации следует отказаться от грудного вскармливания, либо от приема препарата. Из-за риска развития необратимого бесплодия на фоне лечения Темодалом пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью следует назначать препарат при выраженной печеночной недостаточности
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью следует назначать препаратпри выраженной почечной недостаточности
Особые указания
Проведение профилактической противорвотной терапии рекомендуется перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Если на фоне лечения Темодалом возникает тошнота или рвота при последующих приемах рекомендуется проводить противорвотную терапию. Противорвотные препараты можно принимать как до, так и после приема Темодала. Даже если рвота развилась в первые 2 ч после приема Темодала повторять прием препарата в тот же день не следует.
В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у пациентов, получающих комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), таким пациентам рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis carinii. Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ассоциируется с более продолжительными сроками лечения Темодалом, повышенную настороженность в отношении возможного развития пневмоцистной пневмонии следует проявлять в отношении всех пациентов, получающих Темодал, особенно в сочетании с глюкокортикостероидами.
Фармакокинетические показатели Темодала у лиц с нормальной функцией печени и у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени тяжести близко сопоставимы. Данных о применении Темодала у больных с выраженным нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) или нарушением функции почек не имеется. На основании данных изучения фармакокинетических свойств Темодала представляется маловероятным, что больным даже с выраженным нарушением функции печени или почек может потребоваться снижение дозы препарата. Тем не менее, при назначении Темодала таким больным следует проявлять осторожность.
У больных пожилого возраста (старше 70 лет) риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у более молодых. Поэтому пожилым больным Темодал следует назначать с осторожностью.
При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые оболочки необходимо промыть их большим количеством воды.
Использование в педиатрии
Клинический опыт применения Темодала при мультиформной глиобластоме у детей до 3 лет и при злокачественной меланоме у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствует. Имеется ограниченный опыт применения Темодала при глиоме у детей старше 3 лет.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению автомобилем
Некоторые побочные действия препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Передозировка
При использовании препарата в дозах 500 мг/м2, 750 мг/м2, 1000 мг/м2 и 1250 мг/м2 (суммарная доза, полученная за 5-дневный цикл лечения) дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражено - при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2 г/ в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата более 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других побочных эффектов отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с фатальным исходом.
Лечение: антидот неизвестен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости - симптоматическая терапия.
Лекарственное взаимодействие
Прием Темодала совместно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания Темодала.
Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, блокаторами гистаминовых Н2-рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс Темодала.
Совместный прием с вальпроевой кислотой вызывает слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса Темодала.
Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.
Применение Темодала совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.
Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 30°С.
Срок годности - 2 года.
