Концентрат для приготовления раствора для инфузий прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый, неводный вязкий раствор.
1 мл.паклитаксел 6 мг.Вспомогательные вещества: полиоксиэтилированное касторовое масло (кремафор) - 527 мг, этанол безводный - 49.7 об.%.
1 фл. паклитаксел 30 мг.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый, неводный вязкий раствор.
1 мл. паклитаксел 6 мг.Вспомогательные вещества: полиоксиэтилированное касторовое масло (кремафор) - 527 мг, этанол безводный - 49.7 об.%.
1 фл. паклитаксел 100 мг.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат.
Фармакологическое действие
Противоопухолевый препарат. Механизм действия связан с влиянием на процесс деления клетки. Стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует микротрубочки за счет подавления деполимеризации, что приводит к подавлению нормального процесса динамической реорганизации сети микротрубочек, который важен для клеточных функций на этапе митоза и интерфазы клеточного цикла. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных скоплений или “связок” микротрубочек на протяжении клеточного цикла и вызывает образование множественных звезд микротрубочек во время митоза.
Фармакокинетика
Распределение
После в/в введения концентрация паклитаксела в плазме крови уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой.
Фармакокинетику паклитаксела изучали после в/в инфузии препарата в дозах 135 мг/м2 и 175 мг/м2 в течение 3 и 24 ч.
При проведении инфузии более 3 ч фармакокинетика паклитаксела с повышением дозы приобретает нелинейный характер. При увеличении дозы препарата на 30% (от 135 мг/м2 до 175 мг/м2) значения Cmax и AUC увеличивались на 75% и 81% соответственно.
При повторных курсах терапии не было получено указаний на кумуляцию паклитаксела.
В исследованиях in vitro показано, что связывание с белками составляет 89-98%.
Метаболизм
Метаболизм паклитаксела у человека не исследован до конца. Паклитаксел метаболизируется при участии изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.
Биотрансформация, вероятно, происходит в печени с образованием гидроксилированных метаболитов.
Выведение
T1/2 паклитаксела составляет 3-52.7 ч, а средние значения общего клиренса - от 11.6 до 24 л/час/м2; общий клиренс несколько уменьшается при более высоких концентрациях паклитаксела в плазме.
Выводится преимущественно с желчью.
Средние значения общего выведения неизмененного паклитаксела с мочой варьируют от 1.3 до 12.6% введенной дозы, что указывает на интенсивный внепочечный клиренс.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Изменения метаболизма паклитаксела при нарушениях функции почек или печени при трехчасовом вливании формально не исследовалось. Фармакокинетические параметры, полученные у одного больного, при трехчасовом вливании препарата
Таксол в дозе 135 мг/м2 во время диализа, были в пределах интервала, определенного для больных, не находящихся на диализе.
Показания
Рак яичников:
терапия 1 линии в комбинации с цисплатином у больных с распространенным метастатическим процессом или остаточной опухолью (более 1 см) после проведения исходной лапаротомии;
терапия 2 линии у больных с распространенным метастатическим раком яичников после стандартной терапии, не приведшей к положительному результату.
Рак молочной железы:
адъювантная терапия у больных с наличием метастазов в лимфатических узлах после проведения стандартного комбинированного лечения;
терапия 1 линии метастатического рака и при прогрессировании заболевания после адъювантной терапии с применением препаратов антрациклинового ряда;
терапия 2 линии при прогрессировании заболевания после комбинированной химиотерапии с применением противоопухолевых антибиотиков антрациклинового ряда.
Немелкоклеточный рак легкого:
в качестве терапии 1 линии в комбинации с цисплатином или для монотерапии немелкоклеточного рака легкого у больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии с возможностью излечения.
Саркома Капоши:
в качестве терапии 2 линии саркомы Капоши, развившейся у больных СПИД.
Режим дозирования
Для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности всем больным до введения препарата Таксол следует провести премедикацию. Премедикация может включать дексаметазон (или его эквивалент) в дозе 20 мг внутрь приблизительно за 12 ч и 6 ч до введения препарата Таксол, дифенгидрамин (или эквивалент) в дозе 50 мг в/в за 30-60 мин, циметидин в дозе 300 мг в/в или ранитидин в дозе 50 мг в/в за 30-60 мин до введения препарата Таксол.
Рак яичников:
больным, которым ранее не проводилась химиотерапия (1 линия), рекомендуемая доза препарата Таксол составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч или 135 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 24 ч с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м2; интервал между курсами лечения должен составлять 3 недели;
больным, которым ранее проводилась химиотерапия (2 линия), рекомендуемая доза препарата Таксол составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели.
Рак молочной железы:
адъювантное лечение рака молочной железы проводится после стандартной комбинированной терапии. Рекомендуемая доза препарата Таксол составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч. Проводится 4 курса с интервалом 3 недели;
при терапии 1 линии метастатического рака и при прогрессировании заболевания после адъювантной терапии рекомендуемая доза препарата Таксол составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели;
при терапии 2 линии для лечения больных с метастатическим заболеванием молочной железы после комбинированной химиотерапии, не давшей положительного результата, Таксол следует вводить в дозе 175 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели; Немелкоклеточный рак легких:
в режиме комбинированной терапии рекомендуемая доза препарата Таксол составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч с последующим введением цисплатина в дозе 80 мг/м2 каждые 3 недели;
в режиме монотерапии рекомендуемая доза препарата Таксол составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели.
У больных с солидными опухолями введение препарата не следует повторять до тех пор, пока содержание нейтрофилов не составит по крайней мере 1500/мкл, а содержание тромбоцитов по крайней мере 100 000/мкл. Больным с тяжелой нейтропенией (содержание нейтрофилов менее 500/мкл в течение 7 дней или более длительного времени) или с тяжелой формой периферической невропатии в ходе последующих курсов дозу следует снизить на 20%.
Если Таксол применяют в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить Таксол, а затем цисплатин.
Саркома Капоши у больных СПИД:
при терапии 2 линии рекомендуемая доза препарата Таксол составляет 135 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели или 100 мг/м2 в/в капельно в течение 3 ч каждые 2 недели.
В зависимости от иммуносупрессии, наблюдаемой у больных с развивающейся формой СПИД, рекомендуется: уменьшить дозу дексаметазона для приема внутрь (одного из трех компонентов премедикации) до 10 мг; вводить Таксол только при содержании нейтрофилов не менее 1000/мкл; больным с тяжелой нейтропенией (менее 500/мкл в течение недели или более) при последующих курсах уменьшить дозу препарата Таксол на 20%; по клиническим показаниям одновременно применять гемопоэтический фактор роста (G-CSF).
Перед введением концентрат разбавляют до концентрации 0.3-1.2 мг/мл 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций, 5% раствором глюкозы для инъекций, 5% раствором глюкозы в 0.9% растворе натрия хлорида для инъекций или 5% раствором глюкозы в растворе Рингера для инъекций.
Таксол следует вводить через систему со встроенным мембранным фильтром с размером пор не более 0.22 мкм.
Приготовленные растворы стабильны в течение не более 27 ч (включая время подготовки и вливания) при комнатной температуре (приблизительно 25°C) и при комнатном освещении.
Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.
Разбавленные растворы не следует хранить в холодильнике.
Побочное действие
Со стороны системы кроветворения: нейтропения (90%), зависящая в меньшей степени от дозы препарата и в большей - от продолжительности инфузии; выраженная нейтропения (менее 500/мкл) наблюдается примерно у половины пациентов, при этом у 1/3 она сопровождается повышением температуры; развитие инфекционных осложнений (30%); тромбоцитопения (20%); выраженная тромбоцитопения с минимальным содержанием тромбоцитов ниже 50 000/мкл (7%); анемия (78%); тяжелая анемия с гемоглобином менее 8 г/дл (16%).
Частота и тяжесть анемии зависели от исходного содержания гемоглобина и не зависели от дозы и режима введения препарата Таксол.
У 1% больных с диагнозами сепсис, пневмония, перитонит зарегистрирован летальный исход.
Аллергические реакции: незначительные проявления (41%) - гиперемия, сыпь, артериальная гипотензия, одышка, тахикардия, артериальная гипертензия (не требовалось соответствующей терапии и прекращения лечения); выраженные проявления (менее 1%) - бронхоспазм, отек Квинке, генерализованная крапивница, артериальная гипотензия (требовалась соответствующая терапия); в единичных случаях - озноб, боли в спине.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны артериальная гипотензия, артериальная гипертензия (менее 1%), брадикардия (незначительно выраженная, терапии не требует), изменения на ЭКГ (не имели или имели минимальное клиническое значение); тромбоз сосудов верхней конечности и тромбофлебит (менее 1%)
На ранних стадиях клинических исследований, проводившихся с различными дозами и схемами введения, у 2% больных отмечались тяжелые побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, вероятно связанные с применением препарата Таксол, включавшие асимптоматическую желудочковую тахикардию, тахикардию в сочетании с бигеминией, AV-блокаду и обморок.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: периферические невропатии, проявляющиеся главным образом парестезиями (66%), тяжелая невропатия (3%); в единичных случаях - припадки типа grand mal, нарушения зрения, атаксия, энцефалопатии, невропатия на уровне вегетативной нервной системы, которая приводила к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии.
Только в 1% случаев тяжелая невропатия являлась причиной отмены препарата.
Частота периферической невропатии увеличивалась при нарастании суммарной дозы препарата Таксол.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия и миалгия (60%) носили тяжелый характер у 8% пациентов. Обычно появлялись через 2-3 дня после введения препарата и прекращались через несколько дней.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота (52%), рвота (38%), диарея (31%), мукозиты (38%); возможны непроходимость и перфорация кишечника, тромбоз брыжеечной артерии (включая ишемический колит), нейтропенический энтероколит; повышение АСТ (19%), повышение ЩФ (22%), повышение билирубина в сыворотке (7%); в единичных случаях - некроз печени, печеночная энцефалопатия.
Со стороны дыхательной системы: редко - интерстициальная пневмония, легочный фиброз, эмболия легочной артерии, лучевой пневмонит (при одновременном проведении курса лучевой терапии).
Со стороны мочевыделительной системы: у 5 больных с саркомой Капоши наблюдались симптомы нефротоксичности 3 или 4 степени тяжести. 1 больному с подозрением на ВИЧ-ассоциированную нефропатию 4 степени потребовалось прекращение лечения. У остальных больных отмечалась почечная недостаточность с обратимым повышением уровня сывороточного креатинина.
Дерматологические реакции: почти у всех больных - алопеция; нарушение пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа (2%).
Аллергические реакции: возможны транзиторные кожные проявления, в т.ч. макуло-папулезная сыпь, зуд.
Прочие: астения, общее недомогание.
Местные реакции: возможны отек, боли, эритема, уплотнение тканей, пигментация кожи в месте введения; эпизодически экстравазация может вызывать целлюлиты.
Противопоказания
-выраженная нейтропения (менее 1500/мкл) у пациентов с солидными опухолями; -исходное (или зарегистрированное в процессе лечения) содержание нейтрофилов менее 1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши, развившейся на фоне СПИД; -беременность; -лактация (грудное вскармливание); -повышенная чувствительность к паклитакселу и другим компонентам препарата (особенно к полиоксиэтилированному касторовому маслу). Беременность и лактация
Таксол противопоказан к применению при беременности.
Неизвестно, выделяется ли паклитаксел с грудным молоком, поэтому при необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
Женщинам детородного возраста следует избегать зачатия во время лечения Таксолом.
В экспериментальных исследованиях было показано, что Таксол обладает эмбриотоксическим и фетотоксическим действием, а также снижает репродуктивную функцию.
Применение при нарушениях функции печени
Изменения метаболизма паклитаксела при нарушениях функции печени при трехчасовом вливании формально не исследовалось.
Применение при нарушениях функции почек
Изменения метаболизма паклитаксела при нарушениях функции почек при трехчасовом вливании формально не исследовалось.
Особые указания
Таксол следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
В случае развития тяжелых реакций повышенной чувствительности с одышкой, артериальной гипотензией (требующей принятия терапевтических мер), ангионевротическим отеком и генерализованной крапивницей инфузию препарата Таксол следует немедленно прекратить и начать симптоматическую терапию. Вводить препарат повторно не следует.
Частота и тяжесть аллергических реакций не зависели от дозы или режима введения препарата.
На фоне применения Таксола показан регулярный контроль АД, ЧСС и частоты дыхания (особенно на протяжении первого часа инфузии препарата). При появлении тяжелых нарушений AV-проводимости в ходе лечения препаратом Таксол необходимо назначить соответствующее лечение, а при последующем введении препарата следует проводить непрерывный мониторинг функции сердца.
В настоящее время какие-либо специфические формы лечения реакций, связанных с экстравазацией препарата, неизвестны.
При развитии периферической невропатии нарушения чувствительности обычно уменьшались или исчезали в пределах нескольких месяцев после отмены препарата.
В случаях выраженной тяжелой периферической невропатии при последующих курсах лечения дозу препарата Таксол рекомендуется снизить на 20%.
Сообщалось о развитии лучевого пневмонита у больных, получавших лучевую терапию одновременно с препаратом Таксол.
С осторожностью следует назначать Таксол одновременно с препаратами, являющимися субстратами или ингибиторами изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.
Приготовлением растворов для инфузий должен заниматься специально обученный персонал в специально предназначенном для этого помещении с соблюдением асептических условий. Необходимо пользоваться защитными перчатками, избегать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. При попадании препарата слизистые оболочки следует тщательно промыть водой, кожу - промыть водой с мылом.
При приготовлении, хранении и введении препарата Таксол следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из поливинилхлорида.
Поскольку препарат содержит безводный этанол в количестве 396 мг/мл, необходимо учитывать возможное воздействие на ЦНС и другие эффекты.
Контроль лабораторных показателей
В ходе лечения препаратом необходимо регулярно определять содержание форменных элементов крови через короткие промежутки времени.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность применения Таксола у детей не установлены.
Передозировка
Симптомы: угнетение функции костного мозга, периферическая невропатия, мукозиты.
Лечение: проводят симптоматическую терапию. Специфический антидот паклитаксела неизвестен.
Лекарственное взаимодействие
По данным клинических исследований более выраженная миелосупрессия и снижение клиренса паклитаксела примерно на 33% наблюдались при введении препарата Таксол после введения цисплатина, по сравнению с обратной последовательностью введения (Таксол перед цисплатином).
Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.
Метаболизм паклитаксела in vitro подавляется кетоконазолом, верапамилом, диазепамом, хинидином, дексаметазоном, циклоспорином, тенипозидом, этопозидом, винкристином. Однако использованные в экспериментальных исследованиях концентрации превышали обнаруживаемые in vivo после введения препарата в средних терапевтических дозах.
Тестостерон, 17α-этинилэстрадиол, ретиноевая кислота и кверцетин, специфический ингибитор CYP2C8, также подавляли образование 6α-гидроксипаклитаксела in vitro. В результате взаимодействия с субстратами, индукторами или ингибиторами CYP2C8 и/или CYP3A4 фармакокинетика паклитаксела in vivo также может меняться.
При применении Таксола в комбинации с доксорубицином отмечались побочные эффекты, связанные с последовательностью введения этих препаратов. При введении Таксола перед введением доксорубицина (Таксол вводили в течение 24 ч, доксорубицин в течение 48 ч) наблюдались более выраженная нейтропения и случаи стоматита. При применении Таксола в комбинации с доксорубицином возможно повышение содержания доксорубицина (и его активного метаболита доксорубицинола) в сыворотке. Однако при струйном введении доксорубицина и введении препарата Таксол в течение 3 ч каких-либо изменений характера токсических эффектов, связанных с последовательностью введения препаратов, не отмечалось.
Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить в защищенном от света месте при температуре от 15° до 30°С. Срок годности - 2 года. При хранении невскрытых флаконов в холодильнике препарат может выпасть в осадок, который вновь растворяется при согревании до комнатной температуры при незначительном помешивании (или без него). Качество препарата при этом не ухудшается. Если препарат во флаконе остается мутным или наблюдается нерастворимый осадок, препарат следует выбросить. Замораживание не влияет на качество препарата.
