Плавикс

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, слегка выпуклые, с гравировкой \"75\" на одной стороне и \"1171\" - на другой; ядро таблетки белого цвета. 1 таб. клопидогрела гидросульфат 97.875 мг, что эквивалентно содержанию клопидогрела основания 75 мг.. Вспомогательные вещества: маннитол, макрогол 6000, целлюлоза микрокристаллическая (с низким содержание воды, 90 мкм), масло касторовое гидрированное, гипромеллоза низкозамещенная. Состав оболочки: Opadry 32K14834 (лактоза, гипромеллоза, триацетин, титана диоксид, железа оксид красный), воск карнаубский.

Клинико-фармакологическая группа: Антиагрегант.

Фармакологическое действие

Ингибитор агрегации тромбоцитов. Клопидогрел (а точнее его активный метаболит) необратимо связывается с тромбоцитарными АДФ-рецепторами (рецепторами аденозиндифосфата) и селективно ингибирует связывание АДФ с АДФ-рецепторами тромбоцитов и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ, благодаря чему подавляется АДФ-индуцируемая агрегация тромбоцитов. Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, за счет того, что блокирует активацию тромбоцитов высвобождаемым АДФ. Клопидогрел необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцита.

Следовательно, тромбоциты, вступившие с ним во взаимодействие, невосприимчивы к стимуляции АДФ в течение всего срока их жизни, и нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

При регулярном приеме внутрь Плавикса в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро абсорбируется.Исходя из данных по выведению метаболита клопидогреля с мочой, абсорбция клопидогрела составляет не менее 50%. Однако концентрация его в плазме крови незначительна и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0.25 мкг/л). Клопидогрел и основной метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98% и 94% соответственно), данная связь является ненасыщаемой в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм

Клопидогрел является пролекарством и быстро биотрансформируется в печени. Его активный метаболит, тиольное производное, образуется путем окисления клопидогрела в 2-оксо-клопидогрел и последующего гидролиза. Окислительный процесс регулируется в первую очередь изоферментами CYP2B6 и CYP3А4, и в меньшей степени - CYP1А1, 1А2 и 1С19.

Активный тиольный метаболит быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя таким образом агрегацию тромбоцитов. Этот метаболит в плазме не обнаруживается. Основной метаболит клопидогрела, (карбоксильное производное), составляет около 85% циркулирующих в плазме метаболитов клопидогрела и не обладает фармакологической активностью, однако он способен in vitro ингибировать активность изофермента 2С9 семейства цитохрома Р450. Cmax данного метаболита в плазме крови после повторных приемов Плавикса в дозе 75 мг составляет около 3 мг/л и наблюдается приблизительно через 1 ч после приема.

Фармакокинетика основного метаболита является линейной (плазменные концентрации возрастают пропорционально дозе) при применении клопидогрела в диапазоне доз от 50 до 150 мг.

Выведение

В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченного клопидогрела около 50% радиоактивной метки выделяется с мочой и приблизительно 46% - с калом. T1/2 основного циркулирующего метаболита составляет 8 ч после однократного и повторного приемов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Концентрации основного циркулирующего метаболита в плазме крови при регулярном приеме в дозе 75 мг/сут оказались более низкими у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 5-15 мл/мин) по сравнению с больными с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин) и здоровыми добровольцами. Хотя ингибирующий эффект на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов оказался сниженным (25%) по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, время кровотечения было удлинено в такой же мере, как и у здоровых добровольцев, получавших Плавикс в дозе 75 мг/сут.

Клиническая переносимость клопидогрела у пациентов с почечной недостаточностью практически не отличалась от таковой у здоровых лиц. У больных с циррозом печени (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) ежедневный в течение 10 дней прием клопидогрела в дозе 75 мг/сут был безопасен и также хорошо переносился, как и у здоровых лиц.

У больных с циррозом печени (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) Cmax клопидогрела после его однократного приема и Cssmax клопидогрела после приема очередной дозы препарата на фоне курсового лечения были во много раз выше, чем у лиц без цирроза печени. Однако Cmax основного циркулирующего в крови метаболита и степень подавления клопидогрелом АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, а также время кровотечения у пациентов с циррозом и без него были сопоставимыми.

Показания

Профилактика атеротромботических событий у пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультомили с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий .

Предотвращение атеротромботических событий (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) у пациентов с острым коронарным синдромом:

-без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве; -c подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса. Режим дозирования

Для профилактики ишемических нарушений у больных после перенесенного инфаркта миокарда, ишемического инсульта и диагностированного окклюзионного поражения периферических артерий взрослым (в т.ч. пациентам пожилого возраста) назначают 75 мг 1 раз/сут независимо от приема пищи. Лечение следует начинать с первых дней до 35 дней после перенесенного инфаркта миокарда и от 7 дней до 6 мес - после ишемического инсульта.

При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) лечение следует начинать с назначения однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать применение препарата в дозе 75 мг 1 раз/сут (с одновременным назначением ацетилсалициловой кислоты в дозе 75-325 мг/сут). Поскольку применение ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах связано с большим риском кровотечений, рекомендуемая доза должна быть не выше 100 г. Курс лечения - до 1 года.

При остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST препарат назначают в дозе 75 мг 1 раз/сут с использованием начальной нагрузочной дозы в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в сочетании или без тромболитиков. Для пациентов в возрасте старше 75 лет лечение клопидогрелом должно осуществляться без использования нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение минимум 4 недель.

Побочное действие

Безопасность клопидогрела была исследована в клинических испытаниях более, чем на 42 000 больных, включая свыше 9000 пациентов, принимавших препарат в течение года или более длительный срок. Клинически важные побочные эффекты, наблюдавшиеся в испытаниях CAPRIE, CURE, CLARITY и COMMIT, обсуждаются ниже. Переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сут в испытании CAPRIE соответствовала переносимости ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг/сут. Общая переносимость препарата была подобна переносимости ацетилсалициловой кислоты, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности больных. Со стороны свертывающей системы крови: в испытании CAPRIE - общая частота кровотечений у больных, получавших клопидогрел или ацетилсалициловую кислоту, была 9.3%; частота тяжелых случаев при применении клопидогрела составляла 1.4%, а при применении ацетилсалициловой кислоты - 1.6%.

У больных, получавших клопидогрел, желудочно-кишечные кровотечения встречались в 2.0% случаев, и в 0.7% случаев требовали госпитализации.

У больных, которых лечили ацетилсалициловой кислотой, соответствующая частота составляла 2.7% и 1.1 %. Частота других кровотечений была выше у больных, получавших клопидогрел, по сравнению с ацетилсалициловой кислотой (7.3 и 6.5% соответственно). Однако частота тяжелых случаев была в обеих группах одинаковой (0.6 и 0.4% соответственно). Наиболее часто отмечали в обеих группах пурпуру/синяки/гематомы и носовые кровотечения. Менее часто встречались гематомы, гематурия и глазные кровотечения (в основном конъюнктивальные). Частота внутричерепных кровотечений составила 0.4% у больных, получавших клопидогрел, и 0.5% у больных, получавших ацетилсалициловую кислоту.

В испытании CURE - применение комбинации клопидогрел + ацетилсалициловая кислота по сравнению с комбинацией плацебо + ацетилсалициловая кислота не приводило к статистически достоверному повышению опасных для жизни кровотечений (частота 2.2% по сравнению с 1.8%) или летальных кровотечений (частота 0.2% по сравнению с 0.2% соответственно), но риск крупных, малых и других кровотечений был достоверно выше при применении комбинации клопидогрел + ацетилсалициловая кислота: крупные кровотечения, не представляющие опасности для жизни (1.6% - клопидогрел + ацетилсалициловая кислота, 1.0% - плацебо + ацетилсалициловая кислота), прежде всего желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения в месте инъекции, а также малые кровотечения (5.1% - клопидогрел + ацетилсалициловая кислота, 2.4% - плацебо + ацетилсалициловая кислота). Частота внутричерепных кровотечений составляла в обеих группах 0.1%.

Частота крупных кровотечений при применении комбинации клопидогрел + ацетилсалициловая кислота зависела от дозы последней (200 мг: 4.9%), так же, как и при применении комбинации ацетилсалициловой кислоты с плацебо (200 мг: 4.0%). В ходе испытания риск кровотечений (представляющих опасность для жизни, крупных, малых, прочих) снижался: 0-1 месяц [клопидогрел: 599/6259 (9.6%); плацебо: 413/6303 (6.6%)], 1-3 месяца [клопидогрел: 276/6123 (4.5%); плацебо: 144/6168 (2.3%)], 3-6 месяцев [клопидогрел: 228/6037 (3.8%); плацебо: 99/6048 (1.6%)], 6-9 месяцев [клопидогрел: 162/5005 (3.2%); плацебо: 74/4972 (1.5%)], 9-12 месяцев [клопидогрел: 73/3841 (1.9%); плацебо: 40/3844 (1.0%)].

У больных, прекративших прием препарата более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось повышения частоты крупных кровотечений в течение 7 дней после операции по коронарному шунтированию (4.4% в случае клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и 5.3% в случае плацебо + ацетилсалициловая кислота). У больных, продолжавших принимать препарат в течение пяти дней до коронарного шунтирования, частота составляла 9.6% в случае клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и 6.3% - в случае плацебо + ацетилсалициловая кислота.

В испытании CLARITY наблюдали общее повышение частоты кровотечений в группе клопидогрел + ацетилсалициловая кислота (17.4%) по сравнению с группой плацебо + ацетилсалициловая кислота (12.9%). Частота крупных кровотечений была в обеих гpyппax аналогичной (1.3% и 1.1% в гpyппax клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота соответственно). Эта величина была устойчивой во всех подгруппах больных, определенных по исходным характеристикам и типу фибринолитической или гепариновой терапии.

Частота летальных кровотечений (0.8% и 0.6% в группах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота соответственно) и внутричерепных кровотечений (0.5% и 0.7% в группах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота соответственно) была низка и аналогична в обеих гpyппax. В испытании COMMIT общая частота нецеребральных крупных кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и аналогичной в обеих группах (0.6% и 0.5% в группах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота соответственно). Со стороны системы кроветворения: в испытании CAPRIE - тяжелая нейтропения (
У 2 пациентов из 9599, получавших клопидогрел, число нейтрофилов было равно нулю, и ни у одного из 9586, получавших ацетилсалициловую кислоту, такого значения не отмечалось. В ходе лечения клопидогрелом наблюдался один случай апластической анемии.

Частота тяжелой тромбопитопении ( 1/100, 1/1000, 1/10000,
-Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: иногда - головная боль, головокружение, парестезии; редко - вертиго. -Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия, диарея, абдоминальные боли; иногда - тошнота, гастрит, метеоризм, запор, рвота, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. -Со стороны свертывающей системы крови: иногда - удлинение времени кровотечения. -Со стороны системы кроветворения: иногда - лейкопения, снижение числа нейтрофилов и эозинофилия, снижение числа тромбоцитов. Дерматологические реакции: иногда - сыпь и зуд. Постмаркетинговые данные

-Со стороны свертывающей системы крови: наиболее часто - кровотечения (в большинстве случаев - в течение первого месяца лечения). Известно несколько случаев с летальным исходом (внутричерепные, желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения); имеются сообщения о тяжелых случаях кожных кровоизлияний (пурпура), скелетно-мышечных кровотечений (гемартроз, гематома), глазных кровоизлияниях (конъюнктивальных, окулярных, ретинальных), носовых кровотечениях, кровохарканьи, легочных кровотечениях, гематурии и кровотечениях из операционной раны; у больных, принимавших клопидогрел одновременно с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и гепарином, также отмечались случаи тяжелых кровотечений. В дополнение к данным клинических испытаний были спонтанно заявлены следующие побочные явления. В каждом классе системы органов (по классификации MedDRA) они приведены с указанием частоты. Термин \"очень редко\" соответствует частоте
-Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопеническая тромбогемолитическая пурпура (1 на 200 000 больных), тяжелая тромбоцитопения (число тромбоцитов ≤ 30 000/мкл), гранулоцитопения, агранулоцитоз, анемия и апластическая анемия/панцитопения. -Со стороны ЦНС: очень редко - спутанность сознания, галлюцинации. -Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - васкулит, артериальная гипотензия. -Со стороны дыхательной системы: очень редко - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит. -Со стороны пищеварительной системы: очень редко - колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный колит), панкреатит, изменение вкусовых ощущений, стоматит, гепатит, острая печеночная недостаточность, повышение активности печеночных ферментов. -Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - артралгия, артрит, миалгия. -Со стороны мочевыводящей системы: очень редко - гломерулонефрит, увеличение креатинина крови. Дерматологические реакции: очень редко - буллезная сыпь (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), эритематозная сыпь (связанная с клопидогрелом или ацетилсалициловой кислотой), экзема, плоский лишай. Аллергические реакции: очень редко - ангионевротический отек, крапивница, анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь. Прочие: очень редко - повышение температуры. Противопоказания

-тяжелая печеночная недостаточность. -острое патологическое кровотечение, например, кровотечение изпептической язвыили внутричерепноекровоизлияние. -редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы. -беременность; -период лактации (грудное вскармливание);. -детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены); -повышенная чувствительность к компонентам препарата. С осторожностью назначают препарат при умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения); почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения); при травмах, хирургических вмешательствах; при заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных или внутриглазных); при одновременном приеме НПВС, в т.ч. селективных ингибиторов ЦОГ-2; при одновременном назначении варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа.

С осторожностью следует назначать препарат при заболеваниях печени и почек (в т.ч. при умеренной печеночной и/или почечной недостаточности), травмах, предоперационных состояниях.

Беременность и лактация

Ввиду отсутствия данных не рекомендуется назначать Плавикс при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). В экспериментальных исследованиях не выявлено ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. В исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком.

Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком у человека.

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью следует назначать препарат при заболеваниях печени (в т.ч. при умеренной печеночной недостаточности). Противопоказано применение при печеночной недостаточности тяжелой степени.

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью следует назначать препарат при заболеваниях почек (в т.ч. при почечной недостаточности умеренной степени).

Особые указания

При применении Плавикса, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в том числе и скрытого.

В связи с риском развития кровотечения и гематологических побочных эффектов в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить АЧТВ, количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

Плавикс, также как и другие антитромбоцитарные препараты, следует применять с осторожностью у больных, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также при комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой, НПВС (в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2), гепарином или ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа. Совместное применение клопидогрела с варфарином может усилить интенсивность кровотечений, поэтому, за исключением особых редких клинических ситуаций (таких как наличие флотирующего тромба в левом желудочке, стентирование у пациентов с мерцательной аритмией) совместное применение Плавикса и варфарина не рекомендуется.

При планируемых хирургических вмешательствах курс лечения Плавиксом следует прекратить за 7 дней до операции. Клопидогрел должен применяться с осторожностью у больных с риском кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных).

Больные должны быть предупреждены о том, что при приеме Плавикса (одного или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата больные должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела. Были отмечены случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после приема клопидогрела. Это характеризовалось тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сочетании с либо неврологической симптоматикой, нарушениями функции почек или лихорадкой.

Развитие ТТП может представлять угрозу для жизни и требовать принятия неотложных мер, включая плазмаферез. Из-за недостаточного объема данных клопидогрел не следует назначать в остром периоде ишемического инсульта (в первые 7 дней). Препарат следует назначать с осторожностью у больных с нарушенной функцией почек. В период лечения необходимо контролировать функциональную активность печени.

При тяжелых поражениях печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза. Больным с врожденной непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы-галактазы и дефицитом лактазы не следует назначать Плавикс.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Никаких признаков ухудшения способности управления автомобилем или уменьшения психической работоспособности после приема Плавикса обнаружено не было.

Передозировка

Симптомы: удлинение времени кровотечения и последующие осложнения в виде развития кровотечений. Лечение: при возникновении кровотечения должна быть проведена соответствующая терапия. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, рекомендуется переливание тромбоцитарной массы. Специфического антидота нет.

Лекарственное взаимодействие

Совместное применение клопидогрела с варфарином не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения. Назначение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа совместно с Плавиксом требует осторожности. Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибирующего эффекта Плавикса на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но Плавикс усиливает действие ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Совместное применение этих препаратов требует осторожности. Однако при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST рекомендуется длительное совместное применение Плавикса и ацетилсалициловой кислоты (до 1 года). При одновременном применении с гепарином, по данным клинического испытания, проведенного на здоровых добровольцах, Плавикс не изменяет ни общей потребности в гепарине, ни действия гепарина на свертывание крови.

Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия Плавикса на агрегацию тромбоцитов. Однако безопасность такой комбинации до настоящего времени не установлена, и одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Безопасность совместного применения клопидогрела, фибрин-специфических или фибрин-неспецифических тромболитических препаратов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с ацетилсалициловой кислотой. Назначение НПВС (в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2) совместно с Плавиксом требует осторожности.

В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП в настоящее время не известно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно назначаемыми препаратами с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали следующее.

При применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось (по данным клинических исследований с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий). Одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела (по данным клинических исследований с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий).

Фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом (по данным клинических исследований с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий). Антацидные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела (по данным клинических исследований с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий).

Фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE), несмотря на то, что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента 2C9 семейства цитохрома Р450, что может приводить к повышению концентраций в плазме некоторых лекарственных средств (фенитоина, толбутамида и некоторых НПВС), которые метаболизируются с помощью изофермента 2C9 семейства цитохрома Р450.

В клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий клопидогрела с ингибиторами АПФ, диуретиками, β-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, гиполипидемическими средствами, коронарными вазодилятаторами, противодиабетическими средствами (в т.ч. инсулином), противоэпилептическими средствами, гормонозаместительной терапией и с антагонистами GPIIb/IIIa.

Условия и сроки хранения

Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C. Срок годности - 3 года.