Климодиен

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые оболочкой 1 таб. эстрадиола валерат 2 мг диеногест 2 мг.

Клинико-фармакологическая группа: Противоклимактерический препарат.

Фармакологическое действие

Противоклимактерический комбинированный препарат. Содержит эстроген - эстрадиола валерат и гестаген - диеногест, обладающий антиандрогенными свойствами. Является средством заместительной гормональной терапии (ЗГТ), восполняющим в организме женщины дефицит половых гормонов.

Эстрадиола валерат восполняет дефицит эстрогенов после наступления менопаузы и устраняет или ослабляет психоэмоциональные и вегетативные климактерические симптомы (приливы, повышенное потоотделение, нарушения сна, повышенная нервная возбудимость, головокружение, головная боль); симптомы инволюции кожи и слизистых оболочек, особенно слизистых оболочек мочеполовой системы (недержание мочи, сухость и раздражение слизистой оболочки влагалища, болезненность при половом акте). Диеногест представляет собой дериват нортестостерона с антиандрогенной активностью. Предупреждает развитие гиперплазии эндометрия и ведет к его атрофии с уменьшением и, во многих случаях, с последующим прекращением влагалищных кровотечений.

Климодиен снижает уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП, повышает холестерин ЛПВП, в результате чего значительно повышается соотношение ЛПВП/ЛПНП, что приводит к снижению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. В клинических исследованиях установлено, что препарат оказывает сосудорасширяющее действие. Препарат предупреждает развитие остеопороза.

Главным образом, это связано с подавлением функции остеокластов и сдвигом процесса ремоделирования в сторону образования костей. Климодиен улучшает субъективное качество сна.

Фармакокинетика

Эстрадиола валерат

Всасывание

Эстрадиола валерат после приема внутрь быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность эстрадиола после приема внутрь эстрадиола валерата составляет 3-6%. После приема 1 таблетки в течение 60 мин сывороточная концентрация эстрадиола быстро снижается и достигает средней концентрации, составляющей около 18 пг/мл. Затем сывороточная концентрация эстрадиола медленно повышается до Cmax, равной 30 пг/мл к 8 ч после приема таблетки.

Распределение

При приеме 2 мг эстрадиола валерата в течение 30-60 мин в крови достигается высокий уровень эстрадиола. Сmax достигается через 2-10 ч с соотношением эстрона/эстрадиола 4:1. Эстрадиол связывается с альбумином и глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Свободная фракция эстрадиола в плазме крови составляет 1-1.5%, фракция, связанная ГСПГ - 30-40%.

Концентрация эстрадиола в сыворотке крови после многократного приема препарата приблизительно в 2 раза выше, чем после однократного приема. Cssmin - 40 пг/мл, Cssmax - 90 пг/мл. Концентрация эстрона примерно в 7 раз выше, а концентрация эстрона сульфата в 150 раз выше, чем концентрация эстрадиола. После прекращения приема Климодиена уровни эстрадиола и эстрона возвращаются к исходным значениям в течение 2-3 суток.

Метаболизм

В организме эстрадиола валерат быстро метаболизируется с образованием эстрадиола (который в дальнейшем метаболизируется до эстрона, эстриола, эстрона сульфата) и валериановой кислоты. Эстрадиол метаболизируется в печени, кишечнике, почках, скелетных мышцах, органах-мишенях путем конъюгации с образованием сульфатных и глюкуронидных соединений. В процессе метаболизма образуются менее фармакологически активные и неактивные метаболиты.

Выведение

Эстрадиол выводится в виде метаболитов (сульфатов и глюкуронидных соединений), главным образом с мочой и, в меньшей степени, - с желчью. Часть эстрадиола, выводящегося с желчью, подвергается кишечно-печеночной рециркуляции.

Диеногест

Всасывание

После приема внутрь диеногест быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Cmax достигается через 1 ч после приема 1 таблетки и составляет около 54 пг/мл. Абсолютная биодоступность диеногеста составляет 90%.

Распределение

Около 10% диеногеста находится в плазме в свободной форме, приблизительно 90% - неспецифически связаны с альбумином. Диеногест не связывается со специфическими транспортными белками - ГСПГ и кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ), - и поэтому не вытесняет тестостерон из связи с ГСПГ и кортизол из связи с КСГ.

Маловероятно, что диеногест оказывает влияние на процессы физиологического транспорта эндогенных стероидов. При ежедневном приеме препарата сывороточный уровень диеногеста повышается примерно в 1.3 раза и достигает Css в течение первой половины цикла применения.

Метаболизм

Эффект \"первого прохождения\" незначителен. Диеногест метаболизируется преимущественно путем гидроксилирования, гидрогенизации, конъюгирования и ароматизации с образованием неактивных метаболитов. Скорость метаболического клиренса из сыворотки составляет около 0.85 мл/мин/кг массы тела.

Выведение

Концентрация диеногеста в сыворотке крови снижается в 2 фазы. Окончательная фаза характеризуется T1/2 около 11 ч. Диеногест выводится в виде метаболитов, главным образом, с мочой. Общий клиренс - 3.2 л/ч.

Показания

-заместительная гормональная терапия симптомов дефицита эстрогенов у женщин (не ранее, чем через 1 год после наступления менопаузы). Режим дозирования

Прием Климодиена следует начинать не ранее, чем через 1 год после наступления менопаузы. Применение препарата в период перименопаузы значительно повышает риск нерегулярных прорывных кровотечений, что, возможно, связано с циклической гормональной активностью яичников.

Пациентки, применяющие ЗГТ впервые, могут начинать прием таблеток в любое время при условии, что прошло не менее 1 года после установления менопаузы, и была исключена беременность.

Пациентки, которым проводилась комбинированная ЗГТ в циклическом режиме, должны начинать прием Климодиена к концу предусмотренного схемой лечения менструальноподобного кровотечения. Каждая упаковка рассчитана на 28 дней приема. Лечение проводят постоянно, начиная прием таблеток из следующей упаковки сразу же после завершения предыдущей. Назначают по 1 таб./сут.

Таблетку следует принимать целиком, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости. Желательно принимать препарат в одно и тоже время. Если женщина забыла принять таблетку, она может принять ее в ближайшие 12-24 ч. Если лечение прервано на более длительное время, возможно возникновение кровотечения.

Побочное действие

-Со стороны половой системы: часто (>1%, 0.1%, 1%, 0.1%, 1%, 0.1%, 1%, 0.1%, 0.1%, 1%, 0.1%,
У пациентов, получающих пероральные препараты для ЗГТ, в единичных случаях были отмечены следующие побочные эффекты: изменение аппетита, диспепсия, изменение уровня печеночных ферментов, сердцебиение, нарушения зрения, депрессия, увеличение размеров миомы матки, грибковые инфекции.

Противопоказания

-беременность; -лактация (грудное вскармливание); -влагалищное кровотечение неясной этиологии; -установленный или предполагаемый рак молочной железы; -наличие или подозрение на гормонозависимые злокачественные опухоли или предраковые заболевания; -доброкачественные или злокачественные опухоли печени (в т.ч. в анамнезе); -тяжелые заболевания печени; -тромбоз глубоких вен в стадии обострения, тромбоэмболия или достоверные анамнестические сведения об этих состояниях; -тяжелая гипертриглицеридемия; -установленная повышенная чувствительность к компонентам препарата. Беременность и лактация

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). Эпидемиологические исследования не выявили повышенного риска развития тератогенного действия у детей, матери, которых принимали половые гормоны до беременности или по неосторожности в ранние сроки беременности. Небольшое количество половых гормонов и/или их метаболитов может выделяться с грудным молоком.

Особые указания

Перед началом применения Климодиена необходимо провести общемедицинское обследование (в т.ч. молочных желез и цитологическое исследование цервикальной слизи), исключить беременность, нарушения системы свертывания крови.

-При длительном применении препарата следует проводить контрольные обследования. Климодиен не показан для применения в качестве противозачаточного средства или для восстановления фертильности. Перед началом применения Климодиена необходимо прекратить прием гормональных контрацептивов. Для предупреждения беременности пациенткам рекомендуется, в случае необходимости, применять негормональные методы контрацепции (за исключением календарного и температурного методов).

-При наличии факторов риска следует тщательно оценить потенциальный риск и ожидаемую пользу от терапии и обсудить его с женщиной до того, как она решит начать прием препарата. -При утяжелении, усилении или при первом проявлении факторов риска может потребоваться отмена препарата. -При применении ЗГТ возможно развитие венозной тромбоэмболии, проявляющейся в виде тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии легких. Риск развития венозного или артериального тромбоза и/или тромбоэмболии повышается с возрастом, при наличии семейного анамнеза, ожирении, серьезном хирургическом вмешательстве, длительной иммобилизации. В зависимости от причины и продолжительности иммобилизации следует решить вопрос о целесообразности временного прекращения ЗГТ.

Применение ЗГТ должно быть немедленно прекращено, если имеются симптомы тромбоэмболии или подозрении на нее. Лечение Климодиеном следует немедленно прекратить при впервые возникших мигренеподобных или необычно сильных и повторяющихся головных болях - возможных предвестников тромбоза сосудов головного мозга. Следует учитывать, что использование ЗГТ с добавлением гестагенов снижает риск развития гиперплазии и рака эндометрия. Взаимосвязь между развитием рака молочной железы и ЗГТ не доказана. Относительный риск повышается с увеличением длительности лечения. Это сравнимо с повышением риска рака молочной железы, наблюдаемого у женщин с каждым годом задержки естественной менопаузы.

Следует учитывать, что на фоне ЗГТ возрастает риск образования камней желчного пузыря. В редких случаях на фоне применения половых гормонов наблюдалось развитие опухолей печени. В случаях появления сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшинного кровотечения это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза. Взаимосвязь между ЗГТ и артериальной гипертензией не установлена.

При возникновении стойкой артериальной гипертензии Климодиен необходимо отменить и назначить соответствующую гипотензивную терапию. При возникновении нарушений функции печени может потребоваться временная отмена Климодиена до нормализации лабораторных показателей.

При развитии холестатической желтухи или холестатического зуда (впервые возникших во время беременности или предыдущего приема половых гормонов) Климодиен следует отменить. С осторожностью следует назначать Климодиен при нарушениях функции печени (в т.ч. при синдроме Дубина-Джонсона, синдроме Ротора).

При ухудшении показателей функции печени применение Климодиена следует прекратить. Хотя ЗГТ оказывает влияние на резистентность тканей к инсулину и толерантность к глюкозе, обычно нет необходимости корригировать дозу гипогликемических препаратов у больных сахарным диабетом.

Тем не менее, эта категория пациенток должна находиться под тщательным медицинским наблюдением.

У женщин с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом повышен риск развития острого панкреатита при приеме Климодиена.

Следует учитывать, что на фоне приема Климодиена могут ухудшаться следующие состояния (однако связь их с приемом препарата не доказана): порфирия, системная красная волчанка, малая хорея, отосклероз, эпилепсия, бронхиальная астма, доброкачественные заболевания молочной железы, мигрень.

Следует учитывать, что на фоне приема Климодиена возможно развитие хлоазмы, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Данной категории пациенток следует избегать УФ-излучения. При подозрении на пролактиному диагноз следует исключить до начала ЗГТ.

На фоне приема Климодиена может развиться патологическое маточное кровотечение. Частые и персистирующие патологические маточные кровотечения на фоне ЗГТ являются показанием для исследования эндометрия. Следует учитывать, что если на фоне ЗГТ отмечается увеличение миомы матки, рецидивы эндометриоза лечение следует прекратить. Прием Климодиена может оказывать влияние на биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, а также уровни транспортных белков плазмы (КСГ), липидно/липопротеиновых фракций, показателей углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза.

Передозировка

Исследования острой токсичности не выявили риска острых побочных эффектов в случае непреднамеренного приема Климодиена в количестве, многократно превышавшем суточную терапевтическую дозу.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении Климодиена с препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени (гидантоинами, барбитуратами, примидоном, карбамазепином и рифампицином, а также возможно с окскарбазепином, топираматом и гризеофульвином), повышается клиренс эстрадиола валерата и диеногеста, и снижается эффективность препарата. Обычно максимальное повышение активности ферментов наблюдается не раньше, чем через 2-3 недели после начала приема этих препаратов, но может сохраняться, по крайней мере, в течение 4 недель после их отмены.

При одновременном применении Климодиена с пенициллинами и тетрациклинами отмечается снижение уровня эстрадиола. Активные вещества, которые подвергаются конъюгации (например, парацетамол) могут усиливать биодоступность эстрадиола путем конкурентного ингибирования системы конъюгации в процессе всасывания в кишечнике. Однократное употребление значительного количества этанола женщинами, получающими ЗГТ, может привести к повышению уровня эстрадиола в крови.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить при температуре не выше 25°C. Срок годности - 3 года.