Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от оранжево-розового до розового цвета, капсуловидной формы, с гравировкой \"LN\" в правильном шестиугольнике на одной из сторон.
1 таб. флударабина фосфат 10 мг.Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кармеллоза (натрия карбоксиметилцеллюлоза), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.
Состав оболочки: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), тальк, титана диоксид, железа (II) оксид, железа (III) оксид.
Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения в виде порошка белого цвета.
1 фл. флударабина фосфат 50 мг.Вспомогательные вещества: маннитол, натрия гидроксид.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат.
Фармакологическое действие
Противоопухолевый препарат, антиметаболит. Представляет собой фторированный нуклеотидный аналог противовирусного средства видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой.
В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который, захватываясь клетками, затем внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза.
Фармакокинетика
Не выявлено четкой корреляции между фармакокинетикой флударабина и его лечебным эффектом у онкологических больных, при этом частота обнаружения нейтропении и изменения гематокрита является дозозависимой.
Распределение и метаболизм
Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-А), в организме человека 2-фтор-ара-АМФ быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А.
Связывание с белками плазмы крови незначительное. 2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после этого рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках была значительно выше, чем его Cmax в плазме, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. T1/2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 ч.
Выведение
2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками (от 40% до 60% введенной в/в дозы).
Показания
В/в введение
-В-клеточный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ); -неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ). Для приема внутрь
-В-клеточный хронический лимфолейкоз; -неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности; -фолликулярные В-клеточные лимфомы; -лимфомы из клеток мантийной зоны. Режим дозирования
Препарат назначают взрослым.
В/в введение
Рекомендуемая доза составляет 25 мг/м2 поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней.
Содержимое каждого флакона следует растворить в 2 мл воды для инъекций. В 1 мл приготовленного раствора содержится 25 мг флударабина фосфата.
Требуемую дозу (рассчитанную исходя из поверхности тела больного) набирают в шприц.
Затем эту дозу разводят в 10 мл 0.9% раствора натрия хлорида и вводят в/в струйно или разводят в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида и вводят в/в капельно примерно в течение 30 мин.
Для приема внутрь
Рекомендуемая доза составляет 40 мг/м2 поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Препарат можно принимать как натощак, так и одновременно с приемом пищи.
Таблетки следует проглатывать целиком (не разжевывая и не разламывая), запивая водой.
Продолжительность лечения зависит от эффекта и переносимости препарата.
При В-клеточном хроническом лимфолейкозе Флудару следует применять до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии, обычно - 6 циклов), после этого лечение следует прекратить.
При неходжкинской лимфоме низкой степени злокачественности лечение Флударой рекомендуется проводить до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии). После достижения наибольшего эффекта следует рассмотреть необходимость проведения двух циклов консолидации. По данным клинических испытаний при НХЛ НЗ большинство больных получило не более 8 циклов лечения.
При нарушении функции почек (КК 30-70 мл/мин) необходимо уменьшить дозу на 50%.
При проведении терапии у этих пациентов необходим постоянный гематологический контроль.
Побочное действие
Частота нежелательных явлений указана на основании данных клинических исследований, независимо от причинно-следственной связи с применением Флудары, в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10%), часто (
Со стороны организма в целом: очень часто - повышение температуры тела, повышенная утомляемость, слабость, присоединение вторичных инфекций/оппортунистических инфекций (например, реактивация латентных вирусов, в т.ч. вирусов герпеса и Эпштейна-Барра, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия), пневмония; часто - озноб, недомогание, отеки; редко - лимфопролиферативные нарушения (связанные с вирусом Эпштейна-Барра).
Со стороны органов кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения и анемия; часто – миелосупрессия.
У пациентов, получавших Флудару до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами или радиотерапией, в редких случаях наблюдался миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).
Со стороны иммунной системы: нечасто - аутоиммунные нарушения (в т.ч. аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса, приобретенная гемофилия).
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея; часто - анорексия, стоматит, мукозит; нечасто - желудочно-кишечные кровотечения, нарушение показателей ферментов печени и поджелудочной железы.
Со стороны обмена веществ: нечасто - в результате лизиса опухоли может развиться гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, уратная кристаллурия и почечная недостаточность.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - периферическая невропатия; нечасто - спутанность сознания; редко - возбуждение, судороги, кома.
Со стороны органов зрения: часто - нарушения зрения; редко - неврит зрительного нерва, зрительная невропатия и слепота.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель; нечасто - одышка, легочный фиброз, пневмонит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - сердечная недостаточность, аритмии.
Со стороны мочевыделительной системы: редко - геморрагический цистит.
Дерматологические реакции: часто - кожная сыпь; редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Сообщалось о редких случаях усиления роста имеющегося рака кожи, а также развития рака кожи во время или после лечения Флударой.
Аллергические реакции:
Противопоказания
-нарушения функции почек (КК
После тщательной оценки соотношения риск/польза следует применять у ослабленных пациентов, при выраженном снижении функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), при почечной недостаточности, иммунодефиците, оппортунистических инфекциях в анамнезе, у детей и пациентов старше 75 лет.
Беременность и лактация
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Женщины и мужчины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время и не менее 6 мес после окончания терапии.
Применение при нарушениях функции почек
Пациентам с нарушениями функции почек и КК от 30 до 70 мл/мин дозу препарата уменьшают на 50%. При этом необходим постоянный гематологический контроль для оценки токсичности. При КК менее 30 мл/мин Флудара противопоказана.
Особые указания
Лечение Флударой следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксических средств.
Флудару следует вводить только в/в. Не было сообщений о возникновении выраженных локальных побочных реакций при введении Флудары экстравазально. Однако необходимо избегать случайного внесосудистого введения препарата.
При терапии Флударой рекомендуется периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и КК, а также осуществлять тщательный мониторинг за функцией ЦНС с целью своевременного выявления возможных неврологических расстройств.
Угнетение костного мозга обычно носит обратимый характер. При терапии Флударой солидных опухолей у взрослых наибольшее снижение числа нейтрофилов в среднем наблюдается на 13-й день (3-25 день) от начала лечения, тромбоцитов - в среднем на 16-й день (2-32 день). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер. Было описано несколько случаев гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых, проявляющихся панцитопенией, иногда с летальным исходом.
Продолжительность клинически значимой панцитопении составляла от 2 месяцев до 1 года. Данные эпизоды были выявлены как у ранее леченных, так и нелеченных пациентов.
Эффекты длительного применения Флудары на ЦНС неизвестны. Однако в некоторых исследованиях было показано, что при относительно продолжительном применении (до 26 курсов терапии) Флудара удовлетворительно переносится пациентами.
На фоне терапии Флударой было отмечено развитие серьезных оппортунистических инфекций, в некоторых случаях приводящих к смерти. Пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций рекомендовано проведение профилактической терапии.
Вне зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса было описано возникновение угрожающих жизни, а иногда и смертельных аутоиммунных реакций (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса) во время или после лечения Флударой. У большинства больных с гемолитической анемией отмечался рецидив гемолиза после провокационной пробы с Флударой. Больные, получающие лечение Флударой, должны тщательно наблюдаться на предмет появления признаков гемолитической анемии. В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии Флударой. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия ГКС.
В редких случаях у пациентов, получавших Флудару до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами или радиотерапией, наблюдались миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). При монотерапии Флударой МДС/ОМЛ не наблюдались.
Реакция \"трансплантат против хозяина\" (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдался после переливания необлученной крови больным, получавшим лечение Флударой. Сообщалось о высокой частоте смертельных исходов, как следствие этой болезни. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение Флударой, следует переливать только облученную кровь.
Т.к. Флудара может вызывать лизис опухоли уже на первой неделе терапии, следует соблюдать осторожность при лечении больных с риском развития этого синдрома (особенно при большой опухолевой массе).
В связи с недостаточным количеством клинических данных по применению Флудары у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет) Флудару в этом возрасте следует назначать с осторожностью.
Следует иметь в виду, что пациенты, резистентные к терапии Флударой, в большинстве случаев проявляют резистентность и к хлорамбуцилу.
Во время и после лечения Флударой следует избегать вакцинации живыми вакцинами.
Использование в педиатрии
Эффективность и безопасность применения Флудары у детей не установлены.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Некоторые побочные действия препарата, такие как повышенная усталость, слабость, нарушения зрения могут отрицательно влиять на способность к управлению автомобилем и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Правила обращения с препаратом
При обращении с флударабином следует соблюдать все инструкции, принятые для использования и уничтожения цитотоксических препаратов. Следует избегать вдыхания препарата. Рекомендуется использование защитных очков и латексных перчаток. В случае попадания раствора на кожу или слизистые оболочки эти участки следует тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза следует тщательно промыть глаза большим количеством воды. Беременным женщинам работать с Флударой запрещено.
Передозировка
Симптомы: Флудара в высоких дозах вызывает необратимые изменения в ЦНС, включающие слепоту, кому и летальный исход. При применении Флудары в дозах, в 4 раза превышающих рекомендуемые (96 мг/м2/ в течение 5-7 дней), нейротоксичность наблюдалась примерно у 36% больных, при этом симптомы нейротоксичности появлялись на 21-60-й день после введения последней дозы.
Применение в высоких дозах также связано с развитием выраженной тромбоцитопении и нейтропении вследствие подавления функции костного мозга.
Лечение: прекращение введения препарата и проведение поддерживающей терапии, специфический антидот неизвестен.
Лекарственное взаимодействие
Применение Флудары в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения ХЛЛ часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности.
Поэтому не рекомендуется назначать Флудару в комбинации с пентостатином.
Дипиридамол или другие ингибиторы обратного захвата аденозина могут уменьшить терапевтическую эффективность Флудары.
Раствор Флудары для в/в введения нельзя смешивать с другими препаратами.
Условия и сроки хранения
Таблетки следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C.
Срок годности - 2 года.
Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций или инфузий следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C.
Срок годности - 3 года.
Готовый раствор для в/в введения следует использовать не позднее, чем через 8 ч после приготовления.
