Форма выпуска, состав и упаковка
Концентрат для приготовления раствора для в/в и внутриполостного введения прозрачный, красного цвета, свободный от посторонних частиц. 1 мл. 1 фл. эпирубицина гидрохлорид 2 мг 10 мг. Вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота хлороводородная разбавленная, вода д/и.
Концентрат для приготовления раствора для в/в и внутриполостного введения прозрачный, красного цвета, свободный от посторонних частиц. 1 мл. 1 фл. эпирубицина гидрохлорид 2 мг 50 мг. Вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота хлороводородная разбавленная, вода д/и.
Концентрат для приготовления раствора для в/в и внутриполостного введения прозрачный, красного цвета, свободный от посторонних частиц. 1 мл. 1 фл. эпирубицина гидрохлорид 2 мг 100 мг. Вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота хлороводородная разбавленная, вода д/и.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый антибиотик.
Фармакологическое действие
Противоопухолевый препарат из группы синтетических антрациклиновых антибиотиков. Механизм действия обусловлен способностью эпирубицина на молекулярном уровне образовывать комплекс с ДНК путем интеркаляции между основными нуклеотидными парами, что приводит к нарушению синтеза ДНК, РНК и белков.
Интеркаляция в ДНК является пусковым механизмом расщепления ДНК под действием топоизомеразы II, приводя к серьезным нарушениям в третичной структуре ДНК. Эпирубицин (как и доксорубицин) может быть вовлечен в реакции окисления/восстановления с образованием высокоактивных и высокотоксичных свободных радикалов. В меньшей степени, чем у доксорубицина, выражена системная (общая) и кардиогенная токсичность.
Фармакокинетика
Распределение
После в/в введения быстро распределяется в тканях. Не проникает через ГЭБ. Связь с белками плазмы (преимущественно альбумином) составляет 77%.
Метаболизм
Биотрансформируется путем окисления в печени с образованием основного метаболита - эпирубицинола (13-оксиэпирубицина) и конъюгатов с глюкуроновой кислотой.
Выведение
Выведение препарата из организма носит трехфазный характер с медленной конечной фазой длительностью 30-40 ч. Выводится главным образом с желчью и частично с мочой в неизменном виде и в виде метаболитов. Через 72 ч приблизительно 43% введенной дозы определяется в желчи и приблизительно 16% в моче.
Показания
- рак молочной железы;
- рак яичников;
- немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого;
- рак желудка и пищевода;
- первичный гепатоцеллюлярный рак;
- переходно-клеточный рак мочевого пузыря;
- саркома мягких тканей;
- остеосаркома;
- неходжкинская лимфома;
- болезнь Ходжкина;
- острый лейкоз;
- множественная миелома;
- рак поджелудочной железы;
- рак прямой кишки;
- рак головы и шеи.
Режим дозирования
Препарат применяют как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. Режим дозирования устанавливают индивидуально.
- При в/в введении в качестве монотерапии рекомендованная стандартная доза на цикл для взрослых составляет 60-90 мг/м2 каждые 3-4 недели. Общая доза препарата в расчете на цикл может вводиться как одномоментно, так и разделенной на несколько введений, в течение 2-3 дней подряд. Если препарат применяют в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, рекомендуемая доза на цикл должна быть соответственно снижена.
В отдельных случаях препарат может использоваться в более высоких дозах 90-120 мг/м2 однократно с интервалом в 3-4 недели. Повторные введения препарата возможны только при исчезновении всех признаков токсичности (особенно гематологической и со стороны ЖКТ). Пациентам с нарушениями функции почек и уровнем креатинина в сыворотке крови более 5 мг/дл следует применять препарат в более низких дозах.
Пациентам с нарушениями функции печени дозу препарата устанавливают индивидуально. Если концентрация билирубина в сыворотке составляет 1.2-3 мг/дл или значение АСТ в 2-4 раза превышает верхний предел нормы, вводимая доза препарата должна быть снижена на 50%. Если концентрация билирубина в сыворотке более 3 мг/дл или значение АСТ превышает норму более, чем в 4 раза, дозу снижают на 75% от рекомендованной.
Пациентам, которые ранее получали массивную противоопухолевую терапию, а также с опухолевой инфильтрацией костного мозга, рекомендуют назначать препарат в более низких дозах или увеличивать интервал между циклами. У пациентов пожилого возраста при проведении начальной терапии возможно применение стандартных доз и режимов.
Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации Эпирубицин-Эбеве рекомендуют вводить через трубку системы для в/в инфузии во время капельного введения 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Продолжительность инфузии должна составлять от 3 до 20 мин, в зависимости от дозы препарата и объема инфузионного раствора.
Для лечения поверхностных опухолей мочевого пузыря рекомендуют проводить 8 еженедельных инстилляций препарата в мочевой пузырь в дозе 50 мг (растворенных в 25-50 мл физиологического раствора).
- При появлении симптомов местного токсического действия (химический цистит) дозу следует снизить до 30 мг.
- При лечении рака мочевого пузыря in-situ в зависимости от индивидуальной переносимости доза препарата может быть увеличена до 80 мг.
Для профилактики рецидива после трансуретральной резекции поверхностных опухолей рекомендуют выполнять 4 еженедельные инстилляции по 50 мг с последующим проведением 11 ежемесячных инстилляций в той же дозе. Эпирубицин-Эбеве следует инстиллировать в мочевой пузырь через катетер и оставлять внутри пузыря на 1 ч. Во время инстилляции пациент должен переворачиваться с боку на бок, чтобы обеспечить равномерное воздействие раствора на слизистую оболочку мочевого пузыря. Чтобы не допустить чрезмерного разбавления препарата мочой, пациента следует предупредить о необходимости воздерживаться от питья в течение 12 ч перед инстилляцией.
По окончании процедуры инстилляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь. Следует соблюдать особую осторожность при проведении катетеризации мочевого пузыря у пациентов с обструкцией мочеиспускательного канала, обусловленной массивными внутрипузырными опухолями.
- При гепатоцеллюлярном раке для обеспечения интенсивного местного воздействия и одновременного уменьшения общего токсического действия Эпирубицин-Эбеве может быть введен внутриартериально в главную печеночную артерию в дозе 60-90 мг/м2 c интервалом от 3 недель до 3 месяцев или в дозах 40-60 мг/м2 с интервалом в 4 недели.
Побочное действие
- Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения (достигает самого низкого уровня через 10-14 дней после введения препарата; восстановление картины крови обычно наблюдается к 21 дню), тромбоцитопения, анемия.
- Со стороны сердечно-сосудистой системы: проявления ранней (острой) кардиотоксичности - синусовая тахикардия и/или аномалии на ЭКГ (неспецифические изменения сегмента ST и зубца T), возможно тахиаритмии (желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия), брадикардия, AV-блокада, блокада ножек пучка Гиса (эти явления не всегда являются прогностическим фактором последующего развития отсроченной кардиотоксичности, редко бывают клинически значимыми и обычно не требуют отмены терапии препаратом).
К проявлениям поздней (отсроченной) кардиотоксичности относятся снижение фракции выброса левого желудочка и/или развитие симптомов застойной сердечной недостаточности, таких как одышка, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигоурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа. Возможны подострый перикардит/миокардит. Наиболее тяжелой формой вызванной антрациклинами кардиомиопатии является опасная для жизни застойная сердечная недостаточность, которая ограничивает кумулятивную дозу препарата.
Возможно развитие тромбоэмболических осложнений, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом).
- Со стороны пищеварительной системы: анорексия, стоматит, тошнота, рвота, гиперпигментация слизистой оболочки полости рта, эзофагит, боли или ощущение жжения в области живота, эрозии желудка, кровотечения из ЖКТ, колит, диарея; повышение активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина в сыворотке крови.
- Со стороны мочевыделительной системы: окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения препарата; возможно появление гиперурикемии.
- Со стороны органа зрения: конъюнктивит, кератит.
- Со стороны эндокринной системы: аменорея (обычно по окончании лечения овуляция восстанавливается, но возможно развитие преждевременной менопаузы); олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня, это может произойти через несколько лет после окончания лечения); приливы жара к лицу. Дерматологические реакции: алопеция, сыпь, зуд, внезапные покраснения кожи, гиперпигментация кожи и ногтей, фотосенсибилизация, гиперчувствительность ранее подвергшихся облучению участков кожи. Прочие: недомогание, астения, лихорадка, озноб, анафилактические реакции, присоединение вторичных инфекций, развитие вторичного острого лимфолейкоза или миелолейкоза. Местные реакции: эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую проводилась инфузия, местный флебит или тромбофлебит, флебосклероз (чаще при повторных введениях в вену небольшого диаметра); при экстравазации - болезненность, целлюлит, некроз окружающих тканей.
Побочные явления, возможные при внутриартериальном введении: в дополнение к системной токсичности - язва желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, за счет рефлюкса в желудочную артерию); сужение желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита.
Побочные явления, возникающие при введении в мочевой пузырь: развитие химического цистита (дизурия, полиурия, никтурия, болезненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря); некроз стенок и сморщивание мочевого пузыря.
Противопоказания
- беременность;
- лактация (грудное вскармливание);
- детский возраст;
- повышенная чувствительность к компонентам препарата и другим антрациклинам или антрацендионам.
Для в/в введения
- выраженная миелосупрессия;
- выраженные нарушения функции печени;
- тяжелая сердечная недостаточность;
- аритмии;
- недавно перенесенный инфаркт миокарда;
- предшествующая терапия кумулятивными дозами антрациклинов или антрацендионов.
Для введения в мочевой пузырь
- инвазивные опухоли с пенетрацией в стенку мочевого пузыря;
- инфекции мочевыводящих путей;
- воспаление мочевого пузыря.
Беременность и лактация
Препарат противопоказан к применению при беременности. При необходимости назначения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. В период применения Эпирубицина-Эбеве женщинам детородного возраста следует пользоваться надежными методами контрацепции.
Применение при нарушениях функции печени
Пациентам с нарушениями функции печени дозу препарата устанавливают индивидуально. Если концентрация билирубина в сыворотке составляет 1.2-3 мг/дл или значение АСТ в 2-4 раза превышает верхний предел нормы, вводимая доза препарата должна быть снижена на 50%. Если концентрация билирубина в сыворотке более 3 мг/дл или значение АСТ превышает норму более, чем в 4 раза, дозу снижают на 75% от рекомендованной
Применение при нарушениях функции почек
Пациентам с нарушениями функции почек и уровнем креатинина в сыворотке крови более 5 мг/дл следует применять препарат в более низких дозах.
Особые указания
Эпирубицин-Эбеве следует вводить только под наблюдением квалифицированных врачей, имеющих опыт проведения противоопухолевой терапии. Для снижения риска токсического поражения сердца рекомендуется до начала и во время терапии Эпирубицином-Эбеве проводить регулярный мониторинг его функции, включая оценку фракции выброса левого желудочка по данным ЭхоКГ или многоканальной радиоизотопной ангиографии, а также ЭКГ-мониторирование.
Ранний клинический диагноз сердечной недостаточности, обусловленной применением препарата, очень важен для ее успешного лечения. Острая кардиотоксичность в большинстве случаев носит обратимый характер и обычно не является показанием к отмене препарата. Поздняя (отсроченная) токсичность (кардиомиопатия) зависит от суммарной дозы, в связи с чем кумулятивную дозу Эпирубицина-Эбеве (900-1000 мг/м2) можно превышать только в исключительных случаях.
К факторам риска кардиотоксичности относятся: заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. скрытые формы), курс лучевой терапии области средостения (проводимое в настоящий момент или предшествующее), терапия антрациклинами или антраценедионами в анамнезе, одновременное назначение других лекарственных средств с отрицательным инотропным действием. Кардиотоксические проявления, как правило, развиваются на фоне терапии или в течение 2 месяцев после ее окончания, однако в некоторых случаях могут возникать отсроченные побочные эффекты (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии).
- При обнаружении признаков хронической кардиотоксичности применение препарата немедленно прекращают. Во время проведения каждого цикла терапии (особенно при применении препарата в высоких дозах) необходимо проводить оценку гематологических показателей (число лейкоцитов, тромбоцитов, содержание гемоглобина) и печеночных функциональных тестов.
- При появлении первых признаков экстравазации (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить введение препарата в другую вену.
- При необходимости проводят местную симптоматическую терапию (в т.ч. пакеты со льдом).
Эпирубицин может вызвать гиперурикемию в результате быстрого лизиса опухолевых клеток, в связи с чем пациентам во время терапии необходимо определять уровень мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина. Для снижения риска развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли, и предотвращения гиперурикемии следует обеспечить адекватную гидратацию пациента, коррекцию кислотно-щелочного равновесия (ощелачивание) и профилактическое назначение аллопуринола.
Мужчины, получающие Эпирубицин-Эбеве, должны применять надежные методы контрацепции.
- При работе с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуют обрабатывать разбавленным раствором гипохлорита натрия (с содержанием хлора 1%).
- При случайном попадании препарата на кожу или слизистые оболочки требуется немедленное промывание водой с мылом или раствором бикарбоната натрия, при попадании в глаза необходимо промыть глаза большим количеством воды в течение 15 мин.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.
Передозировка
Симптомы: выраженная миелосупрессия (преимущественно лейкопения и тромбоцитопения), токсические проявления со стороны ЖКТ (мукозит), острые осложнения со стороны сердца. Лечение: проводят симптоматическую терапию. Антидот к эпирубицину неизвестен.
Лекарственное взаимодействие
- При совместном применении Эпирубицин-Эбеве усиливает токсическое действие других противоопухолевых препаратов, особенно миелотоксичность и действие на ЖКТ.
- При одновременном применении Эпирубицина-Эбеве с другими потенциально кардиотоксическими препаратами или другими кардиоактивными препаратами (например, блокаторами кальциевых каналов) возрастает вероятность развития кардиотоксического эффекта (необходимо мониторировать состояние сердечной деятельности в течение всего периода лечения).
- При совместном применении циметидин увеличивает период полувыведения эпирубицина (такая комбинация не рекомендуется).
Фармацевтическое взаимодействие
Эпирубицин-Эбеве не следует смешивать с другими лекарственными средствами. Не допускается контакт Эпирубицина-Эбеве с растворами, имеющими щелочную реакцию, т.к. это может привести к гидролизу эпирубицина. Эпирубицин-Эбеве не следует смешивать с гепарином из-за их химической несовместимости, вследствие которой образуется осадок.
Условия и сроки хранения
Список Б. Препарат следует хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°C; не замораживать. Срок годности - 2 года.
