Эксиджад

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки диспергируемые круглые, плоскоцилиндрические, почти белого цвета, со скошенным краем и оттиском \"J 125/NVR\". 1 таб. деферазирокс 125 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (200 оснований), лактозы моногидрат (сухой аэрозоль), кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Таблетки диспергируемые круглые, плоскоцилиндрические, почти белого цвета, со скошенным краем и оттиском \"J 250/NVR\". 1 таб. деферазирокс 250 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (200 оснований), лактозы моногидрат (сухой аэрозоль), кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Таблетки диспергируемые круглые, плоскоцилиндрические, почти белого цвета, со скошенным краем и оттиском \"J 500/NVR\". 1 таб. деферазирокс 500 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (200 оснований), лактозы моногидрат (сухой аэрозоль), кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Клинико-фармакологическая группа: Комплексообразующее соединени.

Фармакологическое действие

Комплексообразующий препарат. Явлеяется тройным лигандом, обладающим высоким сродством к железу (III) и связывающим его в соотношении 2:1. Препарат усиливает экскрецию железа, преимущественно с калом. Деферазирокс обладает низким сродством к цинку и меди и не вызывает стойкого снижения содержания этих металлов в сыворотке. В исследовании обмена железа у взрослых больных β-талассемией с посттрансфузионной перегрузкой железом при применении Эксиджада в суточных дозах 10 мг/кг, 20 мг/кг и 40 мг/кг средняя эффективная экскреция железа составляла в среднем 0.0119 мг Fe /кг, 0.329 мг Fe/кг и 0.445 мг Fe/кг массы тела в сутки соответственно.

Применение Эксиджада было изучено у взрослых пациентов и детей старше 2 лет с хронической посттрансфузионной перегрузкой железом. Основные заболевания, требующие регулярных трансфузий, включали β-талассемию, серповидно-клеточную анемию и другие врожденные и приобретенные анемии (миелодиспластические синдромы, врожденная гипопластическая анемия Даймонда-Блэкфена, приобретенная апластическая анемия и другие редкие формы анемий).

Ежедневное применение Эксиджада в дозах 20 мг/кг и 30 мг/кг в течение 1 года у взрослых и детей с β-талассемией на фоне продолжающихся гемотрансфузий приводило к уменьшению запасов общего железа в организме; содержание железа в печени снижалось в среднем соответственно почти на 0.4 мг Fe/г и 0.9 мг Fe/г сухого вещества печени, концентрация ферритина в сыворотке крови уменьшалась в среднем почти на 36 мкг/л и 926 мкг/л соответственно.

- При применении препарата в тех же дозах соотношение экскреции железа к поступлению железа в организм составляло 1.02 (что является показателем нормального баланса железа) и 1.67 (что соответствует повышенному выведению железа из организма).

Подобный терапевтический ответ наблюдался при применении Эксиджада у пациентов с перегрузкой железа и при других типах анемий. Применение препарата в суточной дозе 10 мг/кг в течение 1 года позволяло поддерживать в норме содержание железа в печени, концентрацию ферритина в сыворотке крови и способствовало достижению баланса железа (равновесия между поступлением и выведением железа) у пациентов, редко получающих гемотрансфузии или обменные переливания крови. Поскольку уровень ферритина в сыворотке крови, определяемый ежемесячно, отражал изменения содержания железа в печени, динамика концентрации ферритина в сыворотке крови может являться критерием для оценки эффективности терапии.

Фармакокинетика

Всасывание

Деферазирокс хорошо абсорбируется после приема внутрь, среднее время достижения Cmax в плазме крови составляет около 1.5-4 ч. Абсолютная биодоступность (по AUC) деферазирокса при приеме внутрь составляет около 70% по сравнению с в/в введением. AUC увеличивалась приблизительно в 2 раза при приеме во время завтрака с высоким содержанием жира (содержание жира обуславливает >50% энергетической ценности) и почти на 50% при приеме во время стандартного завтрака. Биодоступность (по AUC) деферазирокса умеренно (приблизительно 13-25%) повышалась при приеме за 30 мин до приема пищи с нормальным или высоким содержанием жиров. Общая экспозиция (AUC) деферазирокса при приеме в виде суспензии с апельсиновым или яблочным соком была эквивалентной экспозиции препарата при применении в виде водной суспензии (относительные значения AUC 103% и 90% соответственно).

В равновесном состоянии Cmax и AUC0 -24 ч деферазирокса повышаются почти линейно с дозой. Деферазирокс накапливается в организме, фактор кумуляции -1.3-2.3.

Распределение

Деферазирокс в высокой степени связывается с белками плазмы крови (99%), почти исключительно с альбумином; имеет небольшой кажущийся Vd - приблизительно 14 л у взрослых.

Метаболизм

Главным путем метаболизма деферазирокса является глюкуронизация с последующей экскрецией с желчью.

Вероятно, происходит деконъюгация глюкуронатов в кишечнике и последующая реабсорбция (энтерогепатическая рециркуляция). Деферазирокс подвергается глюкуронизации главным образом с помощью UGT1A1 и в меньшей степени - UGT1A3.

Метаболизм (окислительный) деферазирокса, опосредуемый CYP450, у человека выражен в меньшей степени (около 8%). Доказательств, свидетельствующих об индукции или ингибировании ферментов при применении препарата в терапевтических дозах, не имеется. In vitro не наблюдалось ингибирования метаболизма деферазирокса гидроксимочевиной.

Выведение

Деферазирокс и его метаболиты выводятся преимущественно с калом (84% дозы). Почечная экскреция деферазирокса и его метаболитов минимальна (8% дозы). Средний T1/2 варьирует от 8 до 16 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Общая биодоступность деферазирокса у подростков (от 12 до 17 лет) и детей (от 2 до 12 лет) после однократного и многократного приемов была ниже, чем у взрослых пациентов.

У детей младше 6 лет биодоступность ниже на 50%, чем у взрослых. Однако это не имеет клинического значения, поскольку режим дозирования препарата устанавливают индивидуально. Фармакокинетика деферазирокса у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не изучена.

У пациентов с нарушениями функции печени пли почек фармакокинетика деферазирокса не изучена. Повышение уровней печеночных трансаминаз до 5 раз по сравнению с ВГН не оказывает влияния на фармакокинетику деферазирокса.

Показания

- хроническая посттрансфузионная перегрузка железом у взрослых и детей в возрасте 2 лет и старше.

Режим дозирования

Терапию Эксиджадом рекомендуется начинать после трансфузии более 20 единиц (около 100 мл/кг) эритроцитарной массы или при наличии клинических данных, свидетельствующих о развитии хронической перегрузки железом (например, при концентрации ферритина в сыворотке более 1000 мкг/л). Дозы (в мг/кг) следует рассчитывать и округлять максимально близко к дозе целой таблетки (250 мг, 500 мг). Эксиджад следует принимать внутрь 1 раз/сут натощак, по крайней мере, за 30 мин до еды, предпочтительно в одно и тоже время дня ежедневно. Начальная доза Рекомендуемая начальная суточная доза Эксиджада составляет 20 мг/кг массы тела.

Для пациентов, получающих введение более 14 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (приблизительно более 4-х переливаний крови в месяц для взрослых), с целью снижения перегрузки организма железом может быть рассмотрено применение начальной суточной дозы 30 мг/кг.

У пациентов, получающих менее 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (приблизительно более 2-х переливаний крови в месяц для взрослых), с целью поддержания нормального уровня железа в организме может быть рассмотрено применение начальной суточной дозы 10 мг/кг. У пациентов с хорошим клиническим эффектом на фоне лечения дефероксамином, начальная доза Эксиджада должна составлять половину от ранее применяемой дозы дефероксамина (например, у больного, получавшего 40 мг/кг/сут дефероксамина в течение 5 дней в неделю или эквивалентное количество, терапию Эксиджадом можно начинать с дозы 20 мг/кг/сут).

Поддерживающая доза

Рекомендуется ежемесячно контролировать концентрацию ферритина в сыворотке и при необходимости проводить коррекцию дозы Эксиджада каждые 3-6 месяцев, основываясь на изменениях уровня ферритина в сыворотке крови. Коррекцию дозы следует проводить \"шагами\"; \"шаг\" составляет 5-10 мг/кг. Направление коррекции дозы определяется индивидуальной эффективностью лечения и терапевтическими задачами (поддержание или уменьшение содержания железа). Не рекомендуется применение дозы более 30 мг/кг, поскольку опыт применения препарата в более высоких дозах ограничен. Если концентрация ферритина в сыворотке существенно ниже 500 мкг/л, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения Эксиджадом.

Для пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется коррекции режима дозирования. Для детей и подростков в возрасте от 2 до 17 лет коррекции режима дозирования не требуется. При расчете дозы для этой категории пациентов следует учитывать изменение массы тела с течением времени. Применение Эксиджада у пациентов с нарушениями функции почек не изучалось. Лечение Эксиджадом следует проводить с осторожностью у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови выше возрастной нормы. Не требуется коррекции начальной дозы для пациентов с нарушениями функции почек.

Уровень креатинина в сыворотке крови следует контролировать 1 раз в месяц; при необходимости суточную дозу следует уменьшать на 10 мг/кг. Применение Эксиджада у пациентов с нарушениями функции печени не изучалось; у этой категории больных препарат следует применять с осторожностью. Не требуется коррекции начальной дозы для пациентов с нарушениями функции печени. Контроль функции печени следует проводить 1 раз в месяц.

Правила применения препарата

Из таблеток диспергируемых готовят суспензию. Таблетки помещают в стакан с водой или апельсиновым или яблочным соком (100-200 мл) и размешивают в жидкости до получения однородной суспензии. Приготовленную суспензию принимают внутрь, после чего к ее остаткам в стакане добавляют небольшое количество воды или сока, перемешивают и после этого также выпивают эту жидкость. Не рекомендуется разводить диспергируемые таблетки в газированных напитках или в молоке. Таблетки диспергируемые нельзя жевать или проглатывать целиком.

Побочное действие

Наиболее частые нежелательные реакции, о которых сообщалось при длительной терапии Эксиджадом у взрослых и детей, включали нарушения со стороны пищеварительной системы (26% пациентов) - тошнота, рвота, диарея, боли в животе, и дерматологические нарушения (7%) - кожная сыпь. Эти реакции являются дозозависимыми, основном слабо или умеренно выраженными, имеют транзиторный характер и в большинстве случаев исчезают даже при продолжении лечения. Легкое непрогрессирующее повышение концентрации креатинина в сыворотке, в основном в пределах границ нормы, наблюдалось почти у 34% пациентов. Данное нежелательное явление зависит от дозы препарата, часто разрешается спонтанно и иногда может уменьшаться при снижении дозы.

В 2% случаев отмечалось повышение активности печеночных трансаминаз, не зависящее от дозы препарата. У большинства пациентов повышение активности трансаминаз наблюдалось до приема Эксиджада. Иногда (0.3%) наблюдалось повышение активности печеночных трансаминаз более чем в 10 раз выше ВГН, позволяющее предположить развитие гепатита.

Также как и при лечении другими хелаторами железа, у пациентов, получавших Эксиджад, отмечалась высокая частота потери слуха и помутнения хрусталика глаза (ранняя катаракта). Для определения частоты нежелательных реакций использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,
- Со стороны ЦНС: часто - головная боль, иногда - головокружение, тревога, нарушения сна.

- Со стороны органа зрения: иногда - ранняя катаракта, макулопатия.

- Со стороны органа слуха: иногда - потеря слуха. Со стороны системы органов дыхания: иногда - боли в гортани и глотке.

- Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, запор, рвота, тошнота, боли в животе, вздутие живота, диспепсия, повышение активности печеночных трансаминаз; иногда - гастрит, гепатит, желчнокаменная болезнь. Дерматологические реакции: часто - сыпь, зуд; иногда - нарушение пигментации.

- Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - повышение концентрации креатинина в сыворотке; часто - протеинурия. Прочие: иногда - повышение температуры тела, отеки, чувство усталости.

На фоне терапии Эксиджадом в клинической практике отмечались следующие нежелательные явления вне зависимости от наличия причинно-следственной связи с применением препарата:

- Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность; в большинстве случаев наблюдалось повышение уровня креатинина сыворотки крови в 2 раза выше ВГН; после прекращения терапии препаратом обычно отмечалась нормализация уровня креатинина.

Дерматологические реакции: лейкоцитокластический васкулит, крапивница. Аллергические и иммунопатологические реакции: в большинстве в первые месяцы лечения препаратом наблюдались реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции и ангионевротический отек).

При применении Эксиджада отмечались случаи развития цитопении, включая нейтропению и тромбоцитопению. В большинстве случаев цитопения наблюдалась у пациентов с исходными нарушениями функции костного мозга. Причинно-следственная связь между данными нежелательными явлениями и применением препарата не выявлена.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к активному веществу и любому другому ингредиенту препарата. Опыт применения Эксиджада у детей младше 2 лет отсутствует.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с нарушениями функции почек или печени, поскольку применение Эксиджада у данной категории пациентов не изучалось.

Беременность и лактация

Клинических данных по применению деферазирокса во время беременности нет. В экспериментальных исследованиях показана некоторая репродуктивная токсичность препарата в дозах, токсичных для материнского организма. Потенциальный риск для человека неизвестен. Не рекомендуют применять Эксиджад у беременных женщин, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. В экспериментальных исследованиях было установлено, что деферазирокс быстро и в значительном количестве поступает в материнское молоко.

Влияния препарата на потомство не отмечалось. Неизвестно, выделяется ли деферазирокс с грудным молоком у человека. Женщинам, получающим лечение Эксиджадом, не рекомендуется продолжать грудное вскармливание.

Применение при нарушениях функции печени

Применение Эксиджада у пациентов с нарушениями функции печени не изучалось; у этой категории больных препарат следует применять с осторожностью. Не требуется коррекции начальной дозы для пациентов с нарушениями функции печени. Контроль функции печени следует проводить 1 раз в месяц.

Применение при нарушениях функции почек

Применение Эксиджада у пациентов с нарушениями функции почек не изучалось. Лечение Эксиджадом следует проводить с осторожностью у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови выше возрастной нормы. Не требуется коррекции начальной дозы для пациентов с нарушениями функции почек.

Уровень креатинина в сыворотке крови следует контролировать 1 раз в месяц; при необходимости суточную дозу следует уменьшать на 10 мг/кг.

Особые указания

Терапию Эксиджадом должны начинать и проводить врачи, имеющие опыт лечения хронической посттрансфузионной перегрузки железом. Лечение Эксиджадом проводилось только у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке в пределах границ возрастной нормы и со значением активности печеночных трансаминаз, превышающем ВГН не более чем в 5 раз.

В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности к Эксиджаду препарат следует немедленно отменить и начать соответствующую терапию. Рекомендуется определять уровень креатинина в сыворотке крови дважды до начала лечения и контролировать этот показатель ежемесячно в ходе терапии.

У некоторых пациентов, получавших лечение Эксиджадом, отмечалось непрогрессирующее повышение содержания креатинина в сыворотке крови, обычно в пределах границ нормы.

У взрослых пациентов суточную дозу Эксиджада можно уменьшить на 10 мг/кг, если на протяжении двух визитов подряд непрогрессирующее повышение уровня креатинина в сыворотке крови составляло более 33% по сравнению со средними показателями до лечения, и не могло быть связано с другими причинами.

У детей доза препарата может быть уменьшена на 10 мг/кг, если на протяжении двух визитов подряд уровень креатинина в плазме превышает верхнюю границу возрастной нормы. Если происходит прогрессивное увеличение уровня креатинина в сыворотке с превышением ВГН, терапию Эксиджадом следует прервать. Решение о возобновлении лечения Эксиджадом принимают исходя из конкретной клинической ситуации. Учитывая повышенный риск развития осложнений, при применении Эксиджада у пациентов с нарушениями функции почек или получающих препараты, оказывающие отрицательное влияние на функцию почек, рекомендуется определять уровень креатинина в сыворотке крови еженедельно в течение первого месяца терапии, а затем ежемесячно.

- При применении Эксиджада следует ежемесячно контролировать уровень протеинурии. Рекомендуется проводить ежемесячный контроль функции печени.

- При прогрессировании повышения активности печеночных трансаминаз, не связанным с какими-либо другими причинами, терапию Эксиджадом следует прервать. Сразу после определения причины биохимических изменений или после нормализации показателей можно рассмотреть вопрос об осторожном возобновлении терапии Эксиджадом в более низкой дозе с последующим постепенным ее повышением. Поскольку у пациентов часто отмечается спонтанное исчезновение кожной сыпи, при развитии кожной сыпи легкой и умеренной степени тяжести лечение Эксиджадом можно продолжать без коррекции дозы.

- При развитии более выраженной сыпи необходимо временно прекратить лечение препаратом. После исчезновения сыпи Эксиджад можно назначить повторно, в более низкой дозе с последующим ее повышением.

В тяжелых случаях возобновление терапии препаратом можно проводить в комбинации с кратковременным применением ГКС.

- При развитии диареи и/или рвоты на фоне терапии Эксиджадом следует обеспечить адекватную гидратацию пациентов. Поскольку на фоне лечения Эксиджадом отмечалось ухудшение слуха и зрения (помутнение хрусталика), рекомендуется определять остроту слуха и проводить офтальмологическое обследование (включая офтальмоскопию глазного дна) перед началом применения Эксиджада и в ходе дальнейшей терапии препаратом, с регулярными интервалами в 12 мес.

В случае развития нарушений слуха или зрения следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы или прекращении лечения препаратом. При применении препарата следует регулярно проводить определение гематологических показателей. В случае развития цитопении неясной этиологии на фоне применения Эксиджада лечение прапаратом следует временно приостановить. После нормализации гематологических показателей терапию Эксиджадом можно возобновить.

Для оценки эффективности терапии Эксиджадом рекомендуется определять концентрацию ферритина в сыворотке крови каждый месяц. Если концентрация ферритина в сыворотке постоянно снижается до значения менее 500 мкг/л, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения Эксиджадом.

Применение Эксиджада не сопровождается задержкой роста у детей. Однако в качестве меры предосторожности при применении препарата следует регулярно (каждые 12 мес) контролировать массу тела и рост ребенка. Эксиджад нельзя назначать в комбинации с другими лекарственными средствами, образующими комплексы с ионами железа, поскольку безопасность применения такой комбинированной терапии не установлена. В состав препарата входит лактоза (1.1 мг лактозы на каждый мг деферазирокса). Препарат не рекомендуют применять у пациентов с редкими наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью галактозы, тяжелым дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Влияние Эксиджада на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не установлено.

- При возникновении головокружения на фоне применения Эксиджада пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с механизмами.

Передозировка

Симптомы: при передозировке Эксиджада отмечалось развитие субклинического гепатита.

- При прекращении терапии препаратом проявления гепатита купировались без развития осложнений в отдаленном периоде.

- При однократном приеме препарата в дозе 80 мг/кг пациентами с β-талассемией с перегрузкой железом отмечались слабовыраженная тошнота и диарея. Здоровые лица хорошо переносили однократный прием дозы до 40 мг/кг.

- При острой передозировке возможно развитие следующих симптомов: тошнота, рвота, головная боль, диарея. Лечение: индуцирование рвоты или промывание желудка; симптоматическая терапия.

Лекарственное взаимодействие

Специальных исследований по применению Эксиджада вместе с алюминийсодержащими антацидными препаратами не проводилось. Хотя деферазирокс обладает более низким сродством к алюминию, чем к железу, Эксиджад не следует применять одновременно с алюминийсодержащими антацидными препаратами.

У здоровых добровольцев не наблюдалось взаимодействия между Эксиджадом и дигоксином. Специальных исследований по одновременному применению Эксиджада и аскорбиновой кислоты не проводилось.

Применение аскорбиновой кислоты в дозах до 200 мг/сут вместе с Эксиджадом не сопровождалось нежелательными последствиями.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в сухом, в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 3 года.