Амарил

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки продолговатой формы, с разделительной бороздкой, розового цвета.

1 таб. глимепирид 1 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия крахмал гликолат, поливидон 25 000, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, железа оксид красный (E172). Таблетки продолговатой формы, с разделительной бороздкой, зеленого цвета.

1 таб. глимепирид 2 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия крахмал гликолат, поливидон 25 000, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, железа оксид желтый (E172), индигокармин (E132). Таблетки продолговатой формы, с разделительной бороздкой, бледно-желтого цвета.

1 таб. глимепирид 3 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия крахмал гликолат, поливидон 25 000, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, железа оксид желтый (E172). Таблетки продолговатой формы, с разделительной бороздкой, голубого цвета.

1 таб. глимепирид 4 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия крахмал гликолат, поливидон 25 000, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, индигокармин (E132).

Клинико-фармакологическая группа: Пероральный гипогликемический препарат.

Фармакологическое действие

Пероральный гипогликемический препарат - производное сульфонилмочевины первично пролонгированного действия. Стимулирует секрецию и высвобождение инсулина из β-клеток поджелудочной железы (панкреатическое действие), повышает чувствительность периферических тканей (мышечной и жировой) к инсулину (экстрапанкреатическое действие).

Производные сульфонилмочевины регулируют секрецию инсулина путем закрытия АТФ-зависимых калиевых каналов, расположенных в цитоплазматической мембране β-клеток поджелудочной железы. Закрывая калиевые каналы, они вызывают деполяризацию β-клеток, что способствует открытию кальциевых каналов и увеличению поступления кальция внутрь клеток.

Глимепирид с высокой замещающей скоростью соединяется и отсоединяется от белка β-клеток поджелудочной железы (молекулярная масса 65 кД/SURX), который ассоциируется с АТФ-зависимыми калиевыми каналами, но отличается от обычного места связывания традиционных производных сульфонилмочевины (белок молекулярной массой 140 кД/SUR1).

Указанный процесс приводит к высвобождению инсулина путем экзоцитоза, при этом количество секретируемого инсулина значительно меньше, чем при действии традиционных производных сульфонилмочевины.

Наименьшее стимулирующее влияние глимепирида на секрецию инсулина обеспечивает и меньший риск развития гипогликемии. Кроме того, препарат оказывает экстрапанкреатическое действие, которое включает в себя уменьшение инсулинорезистентности, меньшее воздействие на сердечно-сосудистую систему, антиатерогенное, антиагрегантное, антиоксидантное действие.

Усиление утилизации глюкозы из крови периферическими тканями (мышечной и жировой) происходит с помощью специальных транспортных белков, расположенных в клеточных мембранах. Транспорт глюкозы в эти ткани при инсулиннезависимом сахарном диабете является ограниченным по скорости этапом утилизации глюкозы. Амарил очень быстро увеличивает количество и активность транспортных белков, что приводит к увеличению усвоения глюкозы периферическими тканями. Амарил оказывает более слабое ингибирующее влияние на АТФ-зависимые калиевые каналы кардиомиоцитов.

При приеме Амарила сохраняется способность метаболической адаптации миокарда к ишемии. Амарил увеличивает активность гликозил-фосфатидилинозитол-специфической фосфолипазы С, с которой в изолированных мышечных и жировых клетках могут коррелировать вызываемые препаратом липогенез и гликогенез. Амарил ингибирует продукцию глюкозы в печени путем увеличения внутриклеточных концентраций фруктозо-2,6-бисфосфата, который в свою очередь ингибирует глюконеогенез. Амарил избирательно ингибирует циклооксигеназу и снижает превращение арахидоновой кислоты в тромбоксан А2, который способствует агрегации тромбоцитов, таким образом оказывая антитромботическое действие. Амарил повышает уровень эндогенного α-токоферола, активность каталазы, глютатионпероксидазы и супероксиддисмутазы, что способствует снижению выраженности окислительного стресса в организме больного, который постоянно присутствует при сахарном диабете.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры сходны у пациентов разного пола и различных возрастных групп. При сравнении данных, полученных при однократном и многократном (2 раза/сут) приеме глимепирида, не обнаруживалось значимого различия в фармакокинетике препарата, а интраиндивидуальная изменчивость фармакокинетических параметров была очень низкой. Значимое накопление препарата отсутствовало.

Всасывание

При многократном приеме препарата внутрь в суточной дозе 4 мг Cmax в сыворотке крови достигается примерно через 2.5 ч и составляет 309 нг/мл; существует линейное соотношение между дозой и Cmax, а также между дозой и AUC. Глимепирид обладает абсолютной биодоступностью. Прием пищи не оказывает значительного влияния на всасывание, за исключением незначительного замедления скорости абсорбции.

Распределение

Для глимепирида характерны очень низкий Vd (около 8.8 л), приблизительно равный Vd альбумина, высокая степень связывания с белками плазмы (более 99%) и низкий клиренс (около 48 мл/мин). Глимепирид выделяется с грудным молоком и проникает через плацентарный барьер. Плохо проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Глимепирид биотрансформируется в организме на 2 метаболита, образующиеся, по всей вероятности, в результате метаболизма глимепирида в печени и обнаруживаемые как в моче, так и в кале, представляют собой гидроксилированное и карбоксилированное производное глимепирида.

Выведение

T1/2 при плазменных концентрациях препарата в сыворотке, соответствующих многократному режиму дозирования, составляет 5-8 ч. После приема глимепирида в высоких дозах T1/2 несколько увеличивается. После однократного приема внутрь дозы глимепирида, меченного радионуклеидом, 58% радиоактивной метки обнаруживалось в моче и 35% - в кале. Неизмененное активное вещество в моче не обнаруживалось.

T1/2 гидроксилированного и карбоксилированного метаболитов глимепирида составляли соответственно около 3-6 ч и 5-6 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с нарушениями функции почек (с низким КК) наблюдалась тенденция к увеличению клиренса глимепирида и к снижению его средних концентраций в сыворотке крови, что, по всей вероятности, обусловлено более быстрым выведением препарата вследствие более низкого связывания его с белками.

Таким образом, у данной категории пациентов не имеется дополнительного риска кумуляции глимепирида.

Показания

- сахарный диабет типа 2 в качестве монотерапии или в комбинации с метформином или инсулином.

Режим дозирования

Начальную и поддерживающую дозу устанавливают индивидуально на основании результатов регулярного контроля уровня глюкозы в крови и в моче. В начале лечения назначают Амарил по 1 мг 1 раз/сут. При необходимости суточная доза может быть постепенно увеличена (с интервалами 1-2 недели) и в следующем порядке: 1 мг-2 мг-3 мг-4 мг-6 мг Амарила в сутки.

Максимальная рекомендованная суточная доза - 6 мг. Время и кратность приема препарата врач определяет с учетом образа жизни больного. Суточную дозу назначают в 1 прием, как правило перед или во время обильного завтрака или, если суточная доза не была принята, непосредственно перед или во время первого обильного приема пищи. Лечение длительное.

Применение Амарила в комбинации с метформином

При недостаточной стабилизации концентрации глюкозы в крови у больных, принимающих метформин, может быть начата сопутствующая терапия Амарилом.

При сохранении дозы метформина на прежнем уровне лечение Амарилом начинается с минимальной дозы 1 г, а затем его доза постепенно увеличивается в зависимости от желаемого уровня гликемического контроля, вплоть до максимальной суточной дозы 6 мг.

Применение Амарила в комбинации с инсулином

В случае, когда не удается достигнуть нормализации концентрации глюкозы в крови приемом максимальной дозы Амарила в монотерапии или в комбинации с максимальной дозой метформина, возможна комбинация глимепирида с инсулином. В этом случае последняя назначенная больному доза Амарила остается неизменной.

При этом лечение инсулином начинается с минимальной дозы, с возможным последующим постепенным увеличением дозы инсулина под контролем концентрации глюкозы в крови. Комбинированное лечение требует обязательного врачебного контроля.

При поддержании длительного контроля гликемии данная комбинированная терапия может снизить потребность в инсулине почти на 40%. Перевод больного с другого перорального гипогликемического препарата на Амарил Не существует точного соотношения между дозами Амарила и других пероральных гипогликемических препаратов. При переводе с таких препаратов на Амарил начальная суточная доза последнего должна составлять 1 мг (даже в том случае, если больного переводят на Амарил с максимальной дозы другого перорального гипогликемического препарата).

Любое повышение дозы Амарила следует проводить поэтапно с учетом ответа на глимепирид в соответствии с приведенными выше рекомендациями. Необходимо принимать во внимание используемую дозу и продолжительность эффекта предшествующего гипогликемического средства. В некоторых случаях, особенно при приеме гипогликемических препаратов с большим периодом полувыведения (например, хлорпропамид), может возникнуть необходимость во временном (в течение нескольких дней) прекращении лечения во избежание аддитивного эффекта, повышающего риск развития гипогликемии.

Перевод больного с инсулина на Амарил В исключительных случаях, если пациенты с сахарным диабетом типа 2 (инсулиннезависимым) получают инсулинотерапию, при компенсации заболевания и при сохранной секреторной функции β-клеток поджелудочной железы им может быть показан перевод на Амарил.

Перевод должен проводиться под тщательным наблюдением врача. При этом перевод больного на Амарил начинают с минимальной дозы глимепирида 1 мг. Таблетки следует принимать целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости (около 1/2 стакана).

Очень важно не пропускать приема пищи после приема Амарила.

Побочное действие

Со стороны обмена веществ: редко - развитие гипогликемических реакций. Эти реакции, главным образом, возникают вскоре после приема препарата, и их не всегда удается легко купировать.

Могут возникать головная боль, чувство голода, тошнота, рвота, чувство усталости, сонливость, нарушения сна, беспокойство, агрессивность, нарушения концентрации внимания и реакции, депрессия, спутанность сознания, речевые и зрительные расстройства, афазия, тремор, парез, сенсорные нарушения, головокружение, нарушения координации, беспомощное состояние, потеря самоконтроля, делирий, церебральные судороги, спутанность или потеря сознания, включая коматозное состояние, поверхностное дыхание, брадикардия.

Кроме этого, в результате адренергического механизма обратной связи могут возникать такие симптомы как холодный, липкий пот, беспокойство, тахикардия, артериальная гипертензия, стенокардия и нарушения сердечного ритма. Со стороны органа зрения: во время лечения (особенно в начале лечения) могут наблюдаться транзиторные нарушения зрения, обусловленные изменением концентрации глюкозы в крови.

Со стороны пищеварительной системы: иногда - тошнота, рвота, ощущение тяжести или дискомфорта в эпигастрии, боль в животе, диарея (очень редко приводящие к прекращению лечения); редко - повышение активности печеночных трансаминаз, холестаз, желтуха, гепатит (вплоть до развития печеночной недостаточности).

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения (от умеренной до тяжелой), лейкопения, гемолитическая или апластическая анемия, эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз и панцитопения. Аллергические реакции: иногда - зуд, крапивница, кожная сыпь. Такие реакции бывают, как правило, умеренно выраженными, но могут прогрессировать, сопровождаясь падением АД, диспноэ, вплоть до развития анафилактического шока.

Возможна перекрестная аллергия с другими производными сульфонилмочевины, сульфаниламидами, или подобными им веществами, также возможно развитие аллергического васкулита. Прочие: в единичных случаях - фотосенсибилизация, гипонатриемия.

Противопоказания

- сахарный диабет типа 1;

- диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома и кома;

- тяжелые нарушения функции печени;

- тяжелые нарушения функции почек (в т.ч. больные, находящиеся на гемодиализе);

- беременность;

- лактация (грудное вскармливание);

- повышенная чувствительность к глимепириду или другим компонентам препарата, другим производным сульфонилмочевины и сульфаниламидным препаратам.

Беременность и лактация

Амарил противопоказан к применению при беременности. В случае планируемой беременности или при наступлении беременности женщину следует перевести на инсулин. Установлено, что глимепирид выделяется с грудным молоком. В период лактации следует перевести женщину на инсулин или прекратить грудное вскармливание.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказано применение при тяжелых нарушениях функции печени.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказано применение при тяжелых нарушениях функции почек (в т.ч. больным, находящимся на гемодиализе).

Особые указания

Следует обращать особое внимание на состояния, требующие перевода больного на инсулинотерапию: обширные ожоги, тяжелая множественная травма, обширные хирургические вмешательства, нарушения всасывания пищи и лекарственных средств в ЖКТ (кишечная непроходимость, парез кишечника). В стрессовых ситуациях (при травме, хирургическом вмешательстве, инфекционных заболеваниях, сопровождающихся лихорадкой) может возникнуть необходимость во временном переводе больного на инсулин.

Следует учитывать, что у пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом типа 2 при применении в монотерапии максимальных доз метформина наблюдается значительное улучшение метаболического контроля при присоединении к лечению глимепирида. Следует учитывать, что у пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом типа 2 при приеме максимальных доз глимепирида и метформина может быть начата комбинированная терапия глимепирида с инcулином.

При использовании этой комбинации наблюдается значительное улучшение метаболического контроля. В первые недели лечения при нерегулярном приеме пищи или пропуске приема пищи может повыситься риск развития гипогликемии, что требует особо строгого наблюдения за больным. К факторам, способствующим развитию гипогликемии, относятся: нежелание или (особенно в пожилом возрасте) недостаточная способность больного к сотрудничеству с врачом; нерегулярное, неполноценное питание, пропуск приемов пищи, голодание, изменения привычной диеты; употребление алкоголя, особенно в сочетании с пропуском приема пищи; дисбаланс между физической нагрузкой и приемом углеводов; нарушения функции почек; тяжелые нарушения функции печени; передозировка Амарила; некомпенсированные сопутствующие заболевания эндокринной системы, воздействующие на углеводный обмен (в т.ч. нарушения функции щитовидной железы, гипофизарная недостаточность или недостаточность коры надпочечников); одновременный прием других лекарственных средств.

Следует учитывать, что симптомы гипогликемии могут быть сглажены или совсем отсутствовать у пожилых пациентов, пациентов с НЦД или получающих одновременное лечение бета-адреноблокаторами, клонидином, резерпином, гуанетидином или другими симпатолитиками. Дозы Амарила определяются уровнем глюкозы в крови. Амарил следует принимать в назначенных дозах и в назначенное время. Пропуск приема препарата никогда нельзя исправлять посредством последующего приема более высокой дозы. Больной должен незамедлительно информировать врача в случае приема слишком высокой дозы препарата. При достижении компенсации сахарного диабета типа 2 повышается чувствительность к инсулину; в связи с этим в процессе лечения может снизиться потребность в глимепириде. Во избежание развития гипогликемии необходимо своевременно снизить дозу или отменить Амарил. Коррекцию дозы также следует проводить при изменении массы тела пациента или при изменении его образа жизни либо при появлении других факторов, способствующих развитию гипо- или гипергликемии. Адекватная диета, регулярные физические упражнения и, при необходимости, снижение массы тела имеют такое же важное значение для достижения оптимального контроля уровня глюкозы в крови, как и регулярный прием глимепирида.

При переходе на Амарил с другого препарата необходимо принимать во внимание степень и продолжительность эффекта предшествующего гипогликемического препарата. Может возникнуть необходимость во временном прекращении лечения во избежание аддитивного эффекта.

Если у пациента развилась гипогликемическая реакция при приеме глимепирида в дозе 1 мг/сут, это указывает на то, что у пациента нормализация уровня глюкозы в крови может достигаться с помощью одной диеты. В настоящее время отсутствует опыт применения глимепирида у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и почек или у пациентов, находящихся на гемодиализе. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени или почек показан переход на инсулинотерапию.

Пациент должен быть информирован о том, что при развитии тяжелых побочных реакций следует немедленно обратиться к врачу и не продолжать прием препарата без его рекомендаций.

Пациент должен быть информирован не только о симптомах гипогликемии, но и о симптомах гипергликемии (учащенное мочеиспускание, сильная жажда, сухость во рту, сухость кожных покровов).

Контроль лабораторных показателей

Во время лечения Амарилом необходим регулярный контроль уровня глюкозы в крови и моче, а также концентрации гликозилированного гемоглобина. Мониторное наблюдение за вышеперечисленными показателями помогает установить первичную или вторичную резистентность к препарату.

Также во время лечения глимепиридом необходимо контролировать функцию печени и картину периферической крови (особенно количества тромбоцитов и лейкоцитов). Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами В начале лечения при переходе с одного гипогликемического препарата на другой или при нерегулярном приеме глимепирида может отмечаться обусловленное гипо- или гипергликемией снижение концентрации внимания и скорости психомоторных реакций больного. Поэтому в таких ситуациях следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Передозировка

Симптомы: после приема глимепирида в высокой дозе возможно развитие гипогликемии продолжительностью 12-72 ч, которая может повториться после первоначального восстановления концентрации глюкозы в крови, сопровождающейся такими проявлениями, как усиление потоотделения, чувство тревоги, тахикардия, повышение АД, ощущение сердцебиения, боли в области сердца, аритмия, головная боль, головокружение, резкое повышение аппетита, тошнота, рвота, апатия, сонливость, беспокойство, агрессивность, нарушение концентрации внимания, депрессия, спутанность сознания, тремор, парезы, нарушение чувствительности, судороги центрального генеза. Иногда клиническая картина гипогликемии может напоминать инсульт.

Возможно развитие комы.

Лечение: гипогликемия может быть быстро купирована немедленным приемом углеводов (глюкозы или сахара, например в виде кусочка сахара, сладкого фруктового сока или чая). В связи с этим больной должен всегда иметь при себе не менее 20 г глюкозы (4 кусочка сахара). Сахарозаменители неэффективны при лечении гипогликемии. В тяжелых случаях пациента необходимо госпитализировать. Необходимо индуцировать рвоту, назначить прием жидкости (вода или лимонад с активированным углем /адсорбентом/ и сульфатом натрия /слабительным/). Как можно скорее начинают введение декстрозы, при необходимости в виде в/в струйного введения 50 мл 40% раствора с последующими инфузиями более разбавленного (10%) раствора с тщательным мониторированием уровня глюкозы в крови. В дальнейшем лечение должно быть симптоматическим.

При лечении гипогликемии, развившейся вследствие случайного приема Амарила грудными или маленькими детьми, для того, чтобы избежать гипергликемии, следует контролировать дозу декстрозы (50 мл 40% раствора) и непрерывно мониторировать концентрацию глюкозы в крови.

Лекарственное взаимодействие

Усиление гипогликемического действия Амарила может наблюдаться при одновременном применении с инсулином или другими гипогликемическими препаратами, ингибиторами АПФ, аллопуринолом, анаболическими стероидами и мужскими половыми гормонами, хлорамфениколом, производными кумарина, цикло-, тро- и изофосфамидом, фенфлурамином, фенирамидолом, фибратами, флуоксетином, гуанетидином, ингибиторами МАО, миконазолом, пентоксифиллином (при парентеральном введении в высоких дозах), фенилбутазоном, азапропазоном, оксифенбутазоном, пробенецидом, хинолонами, салицилатами, сульфинпиразоном, сульфаниламидами длительного действия, тетрациклинами, тритоквалином.

Ослабление гипогликемического действия Амарила возможно при одновременном применении с ацетазоламидом, барбитуратами, глюкокортикостероидами, диазоксидом, салуретиками, тиазидными диуретиками, эпинефрином (адреналином) и другими симпатомиметиками, глюкагоном, слабительными средствами (при длительном применении), никотиновой кислотой (в высоких дозах) и ее производными, эстрогенами и прогестагенами, фенотиазином, фенитоином, рифампицином, гормонами щитовидной железы, солями лития, хлорпромазином.

При одновременном применении блокаторы гистаминовых H2-рецепторов, клонидин и резерпин способны как усиливать, так и ослаблять гипогликемическое действие Амарила. На фоне приема Амарила может наблюдаться усиление или ослабление действия производных кумарина. Однократное или хроническое употребление этанола может как усиливать, так и ослаблять гипогликемическое действие глимепирида.

Условия и сроки хранения

Список Б. Препарат следует хранить при температуре не выше 25°C. Срок годности - 3 года.