Тимус (вилочковая железа) относится к центральным органам иммунной системы. Физиологическая роль тимуса заключается в дифференцировке и клональной селекции Т-лимфоцитов. В результате длительного (3-4 недели)  поэтапного процесса «обучения» в тиму- се созревают аутотолерантные Т-лимфоциты (менее 10%) способные к взаимодействию с клетками иммунной системы, которые,  попадая в общий кровоток, заселяют периферические органы иммунной системы (т.н.положительная селекция).
Остальные лимфоциты, не распознающие собственные ГКГС-белки и аутореактивные, подвергаются апоптозу и уничтожаются собственными макрофагами (отрицательная селекция).

Исследованиями последних лет выделено и охарактеризовано более 40 биорегуляторов пептидной, гликопротеидной и стероидной природы, вырабатываемых клетками тимуса. Большинство из них являются цитокинами паракринного действия. Однако, 8 субстанций действуют системно и могут считаться специфическими тимическими гормонами.Системное влияние тимических гормонов на нейроэндокринную систему проявляется через регуляцию адренокортикарных функций. Особенно важно, что указанное воздействие проявляется еще в преиммунном ответе. В свою очередь, активация тимуса осуществляется по цепочке гипоталямус- гипофиз –соматотропин, а также, тиреоидными гормонами.

Таким образом, тимус является важнейшим связующим  звеном и как бы коммутатором взаимоотношений нейроэндокринной и иммунной систем организма. Все это свидетельствует о многогранных функциях тимуса как эндокриннолимфоидного органа и широте его воздействия на различные обменные процессы в физиологических и патологических условиях.

Формирование иммунного ответа начинается во 2-й половине внутриутробного развития. Эмбриональные лимфоциты вследствие воздействия плацентарных цитокинов и гормонов, а возможно и аллергенов смещаются  в сторону Тh2 профиля ответа. Такой сдвиг в сторону Тh2 системы «мать-плод» во время беременности обеспечивает благоприятное течение внутриутробного периода.

В постнатальный период,  вследствие стимуляции иммунной системы компонентами инфекционных агентов, у большинства детей происходит переключение с Тh2 типа на Тh1 тип. Програмирование двух противоположных типов аллерген-специфических клеток, продуцирующих цитокины Тh1 и Тh2, начинается в раннем детском возрасте в незрелой иммунной системе. К 2-летнему возрасту формируются основные механизмы определяющие характер, интенсивность и эффективность Т-клеточной реакции на аллергены, в пер-вую очередь, окружающей среды. Окончательное формирование фенотипа  происходит к 5-6 годам.

На процесс формирования фенотипа Т-клеточной реакции влияют многочисленные факторы, причем генетические факторы имеют важное, но не решающее значение. Немаловажную роль в этом процессе играет морфо-функциональное состояние тимуса.

При рождении тимус весит 15 г, к пубертату достигает максимальной массы в 50 г. Однако,если измерять массу паренхимы тимуса без учета жировой ткани, то максимум в 38 г. достигается уже в возрасте 2-5 лет, далее идет прогрессивное ее уменьшение.Очевидно, что максимальной функциональной массы тимус достигает в период оформившегося Т-лимфоцитарного иммунного ответа. Одновременно с прибавкой массы паренхимы происходит дальнейшая дифференцировка и усовершенствование собственно функциональных  регуляторных  механизмов тимуса.

Патология тимуса формируется в виде гипопластических, гиперпластических или диспластических процессов. В детском возрасте наиболее часто встречаются гиперпластические процессы приводящие к увеличению массы органа-тимомегалии.

Актуальность проблемы  обусловлена высокой распространенностью тимомегалии у детей с постоянным ростом ее частоты, большей подверженностью этих детей инфекционным и аллергическим заболеваниям, особенно в раннем возрасте, осложненным их течением, заканчивающихся иногда неожиданным летальным исходом.

Раскрытие патогенеза тимомегалии имеет большое теоретическое значение как для понимания механизмов развития иммунной и нейроэндокринной систем и, соответственно, различных обменных процессов в раннем детском возрасте, так и механизмов их возможных  отклонений. Оно важно и в клиническом аспекте в каждом конкретном случае, так как увеличение тимуса является неблагоприятным фактором преморбитного состояния, с возможными ближайшими и отдаленными последствиями.

Регуляция функциональной активности тимуса, в первую очередь, осуществляется непосредственно антигенами и различными цитокинами. Способность реагировать на антигенную стимуляцию тимус приобретает примерно с 20 нед. внутриутробного периода. Поэтому, при отягощеной беременности различной этиологии, при внутриутробных инфекциях,в условиях нарушения плацентарной проницаемости, особенно в сочетании с хронической гипоксией, в большинстве случаев развивается внутриутробная тимомегалия.

В постнатальном периоде антигенная нагрузка тимуса резко возрастает.Антигены поступают во внутреннюю среду через кожу и слизистые, из коих важнейшей является слизистая ЖКТ.

Поток антигенов и токсинов из ЖКТ зависит от факторов питания, микробиоциноза кишечника и морфофункционального состояния слизистой. Заселение кишечника микрофлорой  начинается автоматически с момента прохождении через родовые пути матери. Принципиально важно какие микробы первыми попадают и размножаются в тракте. Колонизация бифидо и лактобактериями является физиологической и способствует становлению процессов нормального пищеварения и интенсивного морфофункционого развития слизистой кишечника уже в периоде адаптации организма новорожденного. При первоначальном росте условно и патогенной микрофлоры указанные  процессы, особенно развитие и целостность слизистой, нарушаются.

Поэтому, первоначальная колонизация кишечника является для иммунной системы и организма в целом событием, которое нужно  расценивать как одно из ключевых событий за всю жизнь.

И не случайно природа предопределила питание в первые дни жизни такой универсальной пищей, каковой является молозиво. Оно содержит  все необходимые пищевые ингридиенты в таком химическом виде, что большинство из них почти без расщепления попадают во внутреннюю среду организма ребенка. Кроме того, оно содержит  многочисленные факторы играющие важную роль в защите ЖКТ, активизации местного и общего иммунитета, стимуляции роста бифидо и лактобактерий. Поэтому, принципиально важно раннее прикладывание новорожденного к груди, состояние матери и ребенка, совместное их пребывание.

В наши дни в связи с урбанизацией увеличивается число новорожденных с нарушением
процесса первичной колонизации слизистой кишечника за счет снижения количества  бифидо и лактобактерий и нарушения взаимообмена микробами между матерью и ребенком. Неблагоприятным  фактором для процесса первичной колонизации является широкое, зачастую необоснованное применение антибиотиков у новорожденных. Отрицательно сказывается на этом процессе и кесарево сечение  у большинства таких детей развиваются стойкие дисбиотические изменения флоры кишечника.

Другим важным фактором влияющим на состояние тимуса являются роды.Тяжелая гипоксия  головного мозга ребенка, особенно гипоталямической области, в родах и в послеродовый период зачастую приводят или усиливают развитие тимомегалии.

Впоследствии увеличение тимуса развивается и прогрессирует вследствии постоянного повышенного его раздражения антигенами и цитокинами поступающими, в основном, из ЖКТ. Ответная реакция  тимуса и всей иммунной системы зависят  как от дозы и типа антигенов и цитокинов, времени их экспозиции, так и от генетических вариаций индивидуальной способности к ответу. Не случайно, наиболее часто тимомегалия встречается у детей с экссудативно-катаральным и, особенно, лимфогипопластическим диатезами.
Этот факт обьясняет и генетическую предрасположенность к тимомегалии, особенно II и III степени. Принципиально важно, что все эти процессы происходят в период становления и дифференцировки функций незрелой иммунной системы с окончательным развитием фенотипа.

Таким образом, увеличение тимуса – тимомегалию у детей раннего возраста следует рассматривать как результат длительного, с периодами обострения, антигенного и токсического стресса в период становления и интенсивного развития незрелой иммунной системы в частности и организма в целом. Независимо от причин, тимомегалия - тревожный сигнал об иммунологических, эндокринных и обменных нарушениях и напряжении защитно-адаптационных механизмов.

Увеличение тимуса наиболее достоверно определяется при рентгенологическом и ультразвуковом обследовании грудной клетки с помощью тимико-торакального индекса (ТТИ). В норме  ТТИ у детей до года равен 0.260, от 1 до3 лет -0,231, от 3 до 6 лет -0,220.
У детей до года c 10 увеличения тимуса ТТИ равен 0,367,  II0  – 0,445, III0– 0,572, у детей 2-3 лет, соответственно, – 0,331, 0,440 и 0,560, детей 3-6 лет I0– 0,308 , II0 – 0,430.

Размеры тимуса в определенной степени обьективно согласуются с его функциональным состоянием. Так, с большой вероятностью можно предположить, что при 10 тимомегалии функции тимуса компенсированы, при II0 – уже развивается стадия суб, а при  III0 – стадия декомпенсации. Поэтому, видимо следует согласиться с П.Д.Вагановым, который классифицировал 10 тимомегалии как синдром увеличенной вилочковой железы, а II  и III0 – как собственно тимомегалию. 

Морфологические изменения тимуса разнообраны и, в какой то мере, соответствуют степени увеличения органа. В начальной стадии отмечается увеличение количества и активности тимоцитов, кровенаполнения, в первую очередь артериального, что следует расценивать как физиологическую реакцию на повышенную антигенную нагрузку  организма. Дальнейшее течение процесса характеризуется уменьшением числа тимоцитов, тимические тельца немногочисленны, мелкие, в корковой зоне определяется пролиферация макрофагов и лимфоцитов. Скопления лимфоцитов, отсутствующие в норме, могут развиваться в виде фолликул. Увеличивается доля жировой ткани и соединительнотканных элементов.

Соответствующие изменения развиваются в железах эндокринной системы и периферических лимфатических образованиях. Особенно значимы с патогенетической и клинической точек зрения морфофункциональные изменения надпочечников, проявляющихся в виде гипокортицизма, гипоадренализма. Нарушены, также,  функции щитовидной железы.

Изменения происходят и в иммунном ответе как в Т- зависимом, так , и в Т- независимом форматах. На характер нарушений Т-зависимого иммунного ответа, в первую очередь, влияет формируемый баланс Тh1 /Тh2 типов ответа. При нормальном соотношении или преобладании Тh1 типа отмечаются нарушения преимущественно клеточного  и, наоборот при преобладании Тh2 типа – гуморального иммунитета. Развиваются нарушения и в Т-независимом формате иммунных механизмов. Они проявляются уже в преиммунном ответе. Снижается активность факторов неспецифической защиты, в частности сывороточного лизоцима и комплемента. Нарушается фагоцитарная активность: показатель фагоцитоза (количество нейтрофилов участвующих в фагоцитозе), индекс фагоцитоза (поглотительная функция нейтрофилов) и показатель завершенности фагоцитоза.

Указанные изменения в системе неспецифической защиты и фагоцитоза усугубляют дисбаланс в иммунной системе. Дети с увеличенной массой тимуса подвержены частым инфекционно-воспалительным заболеваниям со склонностью к затяжному течению. У части из них  достоверно выше склонность к различным аллергическим реакциям .

Таким образом, у детей с тимомегалией в периоде становления и интенсивного развития незрелой иммунной системы, в условиях генетически детерменированных и индивидуальных особенностей формирующегося фенотипа, возможны  вариации как иммунного отве –та в частности, так и организма в целом на различные антигены.В одном случае, на фоне плохо отрегулированного и усиленного иммунного ответа, происходит усиленный (гипер-ергический) и плохо отрегулированный процесс воспаления с выраженным аллергическим компонентом. И, наоборот, на фоне плохо отрегулированного и слабого ответа развивается  слабый и плохо регулируемый процесс воспаления со склонностью к затяжному течению.

Степень увеличения тимуса, полиморфизм и степень клинических проявлений в каждом конкретном случае зависят от совокупности действия и времени многих факторов, в первую очередь, антигенной нагрузки.
По нашим наблюдениям и по литературным данным наиболее часто (до 85-90% случаев) увеличение тимуса наблюдается у детей раннего возраста, причем около половины из них оно отмечается у детей до 1 года. I0 увеличения тимуса выявляется чаще (до 80%), II0 от15 до 20%, а Ш 0  - в 1-3% случаев. С возрастом степень увеличения тимуса уменьшается. Так, у детей старше 1 года преобладает 10, а  Ш0 степень  не встречается уже с 2-3 летнего возраста.

У большинства новорожденных детей поступивших в стационар с различной патологией выявлено увеличение тимуса в основном  10 . Анамнестические данные выявили у них в 70% случаев различные патологии течения беременности и родов.

Фактором риска увеличения тимуса у детей до 6 мес. является раннее искусственное вскармливание. Увеличение тимуса обнаружено и у впервые заболевших детей находившихся на грудном вскармливании. У 70% их матерей были выявлеы симптомы нерезко выраженного нарушения пищеварения (метеоризм, неустойчивый стул, чаще в виде запоров, дискомфорт и боли в животе), анемия, признаки полигиповитаминоза.

Дети с увеличением тимуса уже на первом году жизни чаще болеют ОРВИ, острыми и хроническими нарушениями пищеварения и питания, рахитом, анемией, у них чаще развиваются аллергические проявления. В возрасте до 3 лет более половины детей с увеличенным тимусом относятся к группе часто болеющих детей, с более тяжелым и длительным течением ОРИ (обструктивный бронхит, пневмонии, отиты, фебрильные судороги, кишечный синдром). Эта группа детей отличается и высокой частотой развития ЛОР патологии: аденоидные вегетации и гиперплазия небных миндалин с последующим развитием хронического тонзиллита. Эти дети отличаются лабильностью и возбудимостью ЦНС, у них чаще отмечаются стоматиты, признаки полигиповитаминоза, особенно гиповитаминоза А, сидеропенический синдром.
  
Полиморфизм клинико - лабораторных проявлений при отсутствии специфических симптомов, особенно у часто болеющих детей раннего возраста, являются причиной того, что в 85-90% случаев увеличение тимуса обнаруживается при рентгенографии по поводу различных заболеваний детей.

По мнению проф. П.Д. Ваганова раннему выявлению синдрома увеличения вилочковой железы подлежат дети:

1. имеющие в анамнезе отягощенные антенатальные факторы и перинатальное поражение ЦНС,

2. рожденные от матерей, у которых в детстве было выявлено увеличение тимуса,

3. имеющие затрудненное дыхание при отсутствии катаральных явлений,

4.с высоким инфекционным индексом.

Этим детям рекомендуется провести УЗИ тимуса с определением ее массы в граммах.
При выявлении увеличения тимуса необходимо провести тщательный сбор анамнеза и обследование ребенка с целью выявления причин длительной антигенной и токсической нагрузки организма больного ребенка.

Лечебные мероприятия включают в себя коррекцию питания, обменных и гормональных нарушений, иммунологического статуса, лечения сопутствующих заболеваний.
Коррекция питания является принципиально важной задачей лечения. У детей находящихся на грудном вскармливании зачастую необходимо провести коррекцию питания матери. Диета матери должна быть сбалансированной, содержать достаточное количество белка, овощей и фруктов, богатой витаминами и микроэлементами. При выявлении заболеваний у матери следует провести их лечение. Детям на искусственном вскармливании и старше 6 мес. следует назначить питание не столько по возрасту, сколько исходя из функционального состояния ЖКТ. Питание этих детей должно быть как полноценным, так и наиболее легкоперевариваемым и способствующим перистальтике кишечника, назначается дробно, относительно малыми порциями, чаще. При необходимости следует назначить эти пробиотики, ферментативные препараты.

С целью улучшения обменных процессов назначается комплекс витаминов:
А, Е, Д, В-комплекс, препараты кальция. При сидеропенических проявлениях  после определения ферритина крови  препараты железа. Витаминотерапия проводится не менее 1 мес., препараты железа и кальция – 1,5-2 мес. и более. При  необходимости  назначаюся гепатопротекторы коротким курсом.

При 10  увеличения тимуса лечение лечение ограничиваеся коррекцией питания, назначением эубиотиков, реже – короткого курса витаминотерапии. При увеличении тимуса II-Ш0,   помимо вышеуказанных задач возникает необходимость иммуннокорегирующей терапии ( тактивин, реже элеутерококк ). Тактивин назначается в дозе 2 мкг/кг, подкожно, курс 5-7 иньекций.
Особую актуальность в практике педиатра приобретает проведение профпрививок детям с увеличенным тимусом. При проведении прививок этим детям следует учитывать степень увеличения тимуса, анамнез, характер питания и индивидуальные особенности организма ребенка.

Дети с увеличенным тимусом 10 чаще переносят прививки бессимптомно и без особых отклонений от инструкций по проведению прививок здоровым детям (по частоте местных и общих реакций). Детям с увеличением тимуса II0 рекомендуется проводить вакцинацию на фоне гипоаллергенной диеты, курса витаминотерапии,. приема эубиотиков. Назначение гипосенсибилизирующей терапии решается индивидуально с учетом аллергического фона организма ребенка. Практически все дети с увеличением  10 и большая часть II0  имеют теже показания и противопоказания профпрививок что здоровые дети при условии клинического здоровья.

При тимомегалии Ш0  рекомендуется отложить проведение прививок до 6 мес. при условии назначения коррегирующего лечения.
Нарушения гормонального статуса у детей с тимомегалией II  и, особенно, Ш0  зачастую сопровождаюся осложненным, тяжелым течением острых заболеваний, что диктует необходимость назначения глюкокортикоидов (дексаметазон, преднизолон) в течении всего периода тяжелого состояния ребенка – обычно не более 3-5 дней.

Таким образом, дети с увеличением тимуса, особенно II  и   Ш0 .отличающиеся определенными изменениями и нарушениями иммунной и нейроэндокринной систем, относятся к детям группы риска. Этим и определяется необходимость проведения дифференцированного подхода к проведению лечебно-оздоровительных и профилактических мероприятий в каждом конкретном случае.

З. Б. Мелконян
кафедра педиатрии  ЕрГМУ